Omówienie

Patogeneza przewlekłej GvHD

W uproszczonym modelu patogenetycznym przewlekłej GvHD I faza jest inicjowana przez proces zapalny będący skutkiem uszkodzenia tkanek (w tym przez ostrą GvHD)¹. Następnie dochodzi do przewlekłego zapalenia (faza II), zaburzenia funkcji grasicy oraz limfocytów (zmniejszenie liczby limfocytów T regulatorowych, niekontrolowana aktywacja limfocytów B). W III fazie (nieprawidłowej naprawy) aktywowane makrofagi produkują m.in. czynniki wzrostu (tkankowy β i płytkowy α), co prowadzi do aktywacji fibroblastów i włóknienia. W przypadku przewlekłej GvHD, odmiennie niż w ostrej reakcji GvHD, rolę odgrywają zarówno limfocyty T, jak i B, co ma znaczenie przy wyborze strategii terapeutycznych¹.

Rozpoznanie przewlekłej GvHD

Przewlekła GvHD może być kontynuacją ostrej reakcji lub rozwinąć się jako konsekwencja nieprawidłowej odnowy limfocytów powstałych w organizmie biorcy z krwiotwórczych komórek macierzystych dawcy. W związku z tym wyróżnia się następujące typy przewlekłej GvHD:

• bez poprzedzającej ostrej choroby (de novo)
• poprzedzoną ostrą GvHD, ale pojawiającą się po okresie bezobjawowym (quiescent)
• progresywną (w przypadku bezpośredniego przejścia ostrej GvHD w przewlekłą)
• zespół nakładania – przy współistnieniu cech przewlekłej i ostrej choroby (overlap)².

Przewlekła GvHD ma wielonarządową manifestację, a rozpoznanie stawia się na podstawie kryteriów National Institutes of Health³. W tabeli 1 przedstawiono objawy uwzględnione w kryteriach, występujące ze strony skóry, przydatków i błon śluzowych. Diagnoza opiera się na stwierdzeniu objawów należących do czterech kategorii:

• objawy diagnostyczne, wystarczające do rozpoznania, których obecność pozwala na stwierdzenie przewlekłej GvHD bez dalszych badań diagnostycznych
• objawy wskazujące, które z dużym prawdopodobieństwem świadczą o obecności choroby, ale same nie pozwalają na rozpoznanie przewlekłej GvHD bez wykonania badań pomocniczych (np. histopatologii, badań obrazowych) lub bez współistnienia przynajmniej 1 objawu diagnostycznego w innym narządzie
• objawy mniej swoiste, które mogą być także spowodowane innymi przyczynami
• objawy wspólnie występujące w ostrej i przewlekłej GvHD.

Tabela 1. Objawy ze strony skóry, przydatków i błon śluzowych występujące w przewlekłej chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) – z podziałem na cztery kategorie (na podstawie: Jagasia i wsp.³ w modyfikacji własnej)

Obraz kliniczny przewlekłej GvHD niekiedy przypomina choroby z autoagresji, jednak w przeciwieństwie do klasycznych autoimmunologicznych schorzeń stwierdzane autoprzeciwciała zwykle nie mają związku z manifestacją narządową. Do najczęstszych manifestacji przewlekłej GvHD należą zmiany w obrębie skóry (zmiany twardzinopodobne, przypominające liszaj twardzinowy oraz liszaj płaski, zaburzenia pigmentacji, zmiany w obrębie przydatków), błon śluzowych (zapalenie, suchość), narządu wzroku (suche zapalenie spojówki i twardówki), objawy ze strony przewodu pokarmowego, wątroby (cholestaza), płuc (zarostowe zapalenie oskrzelików), narządu ruchu (zapalenie powięzi, mięśni, stawów, wtórne stawowe). W ocenie zaawansowania przewlekłej GvHD stosuje się czterostopniową skalę nasilenia narządowego (0-3; tab. 2), która stanowi podstawę klasyfikacji choroby do trzech stadiów³:

• choroba łagodna – bez istotnego pogorszenia funkcjonowania chorego – zajęcie 1 lub 2 narządów (z wyjątkiem płuc), maksymalne zaawansowanie narządowe stopnia 1
• choroba umiarkowana – niespełniająca kryteriów łagodnej ani ciężkiej
• choroba ciężka – zaawansowanie stopnia 3 w jakimkolwiek narządzie (w płucach wystarczy stopień 2).

Tabela 2. Stopień zaawansowania narządowego zmian w przebiegu przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD)³

Niewątpliwa trudność w rozpoznawaniu i odpowiedniej terapii przewlekłej GvHD może wynikać z tego, że chorzy zwykle nie są już leczeni w ośrodku przeszczepowym (lub wizyty w nim są rzadkie). Opóźnienie prawidłowego rozpoznania może utrudniać proces terapeutyczny bądź prowadzić do powstania nieodwracalnych zmian, będących istotną przyczyną niepełnosprawności pacjentów.

Uzupełniające metody diagnostyczne

Aktualnie rozpoznanie skórnej postaci przewlekłej GvHD stawia się na podstawie wyżej wymienionych kryteriów klinicznych. Biopsja jest zalecana w celu potwierdzenia aktywnego procesu u chorych, u których nie stwierdzono diagnostycznych cech klinicznych, a także w celu wykluczenia alternatywnych rozpoznań⁴. Jak wskazują ostatnie publikacje, badanie dermoskopowe może być pomocne w ustaleniu rozpoznania i monitorowaniu odpowiedzi na leczenie.

Ocena dermoskopowa zmian zachodzących w skórze pacjentów po alloHSCT pod kątem przewlekłej GvHD została opisana przez Kamińską-Winciorek i wsp.⁵ W pracy zbadano zależność dermoskopowo-histopatologiczną i potwierdzono istotny statystycznie związek między występowaniem ziarnistości w dermoskopii oraz melanofagów w ocenie histopatologicznej, a także trend w kierunku związku białych plamistych obszarów i złuszczania z wiązkami włókien kolagenu. Ponadto odnotowano odwrotną korelację dotyczącą występowania białych plamistych obszarów i nacieku limfocytarnego w skórnej GvHD⁵. W obserwacji metody diagnostyczne komplementarne do badania klinicznego, tj. onychoskopia w ocenie chorych poddanych alloHSCT⁶ oraz mukoskopia u chorych z ostrą i przewlekłą GvHD, także mają znaczenie w ramach diagnostyki nieinwazyjnej⁷.

Początkowo skórne zmiany chorobowe często są dyskretne, a ich progresja jest niezauważalna. Wczesne objawy obejmują zaznaczoną suchość, uwydatnione mieszki włosowe oraz obecność nasilonego złuszczania/rybiej łuski. Pojawiające się następnie zmiany grudkowe mogą przypominać rogowacenie mieszkowe lub występować w towarzystwie blaszek przypominających zmiany wypryskowe, łuszczycowe bądź opisywane w łupieżu różowym. Diagnostyczne cechy kliniczne w pełni rozwiniętej GvHD obejmują poikilodermię (atrofię, zmiany pigmentacyjne i teleangiektazje), wykwity przypominające liszaj płaski (rumieniowe/fioletowawe grudki bądź blaszki z obecnością lub bez powierzchownej siateczki o wyglądzie srebrzystym bądź lśniącym), głębokie zmiany twardzinopodobne (występowanie gładkiej, woskowej, pogrubiałej i sztywnej skóry związane z głębokim rozlanym włóknieniem na dużym obszarze powodującym ograniczenie ruchomości), zmiany przypominające twardzinę ograniczoną (zlokalizowane plamiste obszary przesuwalnej gładkiej lub lśniącej skóry) albo zmiany przypominające liszaj twardzinowy (zlewające się, szare do białych, przesuwalne grudki lub blaszki, często z czopami mieszkowymi, o lśniącym wyglądzie)³. Ciężkie skórne objawy twardzinowe, cechujące się występowaniem pogrubiałej, sztywnej i podatnej na urazy skóry, są często związane z upośledzonym gojeniem ran, nieodpowiednim drenażem limfatycznym i powstawaniem owrzodzeń po niewielkich urazach.

Ocena rozległości i ciężkości skórnej przewlekłej GvHD jest złożona, ponieważ niektóre cechy kliniczne mogą odzwierciedlać wcześniejsze uszkodzenie skóry (zmiany hipo- i hiperpigmentacyjne) lub być wtórne do przewlekłego włóknienia (np. utrwalone przykurcze w stawach jako efekt długotrwałych głębokich zmian twardzinowych). Ocena aktywności choroby może być szczególnie utrudniona u pacjentów z poikilodermią, gdy tlący się, słaby, ograniczony rumień jest zmieszany z zaburzeniami pigmentacji⁸. Różnicowanie aktywnych, rumieniowych, „zapalnych” obszarów z obszarami brązowymi – przebarwieniami pozapalnymi – stanowi wyzwanie kliniczne. W tej sytuacji dermoskopia potencjalnie może pomóc, uwidaczniając obecność polimorficznych naczyń świadczących o toczącym się procesie zapalnym⁹.