Samodzielne monitorowanie stężenia glukozy we krwi zaleca się u wszystkich pacjentów niezależnie od schematu farmakoterapii. Plan samodzielnego monitorowania glikemii powinien być indywidualizowany w zależności od schematu leczenia insuliną u danego pacjenta. Na przykład chorzy otrzymujący wiele dawek insuliny w ciągu dnia powinni kontrolować stężenie glukozy we krwi o różnych porach dnia, w tym przed posiłkami i po posiłkach, niekiedy przed snem, przed wysiłkiem fizycznym, a także wtedy, kiedy podejrzewa się hipoglikemię. Jeżeli chorzy są odpowiednio edukowani i instruowani, wyniki samodzielnych oznaczeń glikemii mogą ułatwiać decyzje terapeutyczne podejmowane przez lekarzy, a także być wykorzystywane do samodzielnego modyfikowania leczenia przez pacjenta. Kiedy chorych zaopatruje się w algorytm samodzielnego modyfikowania dawek insuliny, zaobserwowano poprawę kontroli glikemii u pacjentów, u których rozpoczynano insulinoterapię.³⁷ Mimo że w tekście standardów leczenia cukrzycy zamieszczono odnośniki do piśmiennictwa dotyczącego tych algorytmów, nie zostało one jednak bezpośrednio przedyskutowane w tych wytycznych.

SMBG jest również konieczne w celu wykrywania i odpowiedniego leczenia hipoglikemii, stanowiącej ważne zagrożenie i ograniczenie insulinoterapii. U chorych, u których występuje ciężka hipoglikemia, właściwe może być krótkoterminowe zliberalizowanie docelowej glikemii i zmniejszenie dawek insuliny, zwłaszcza w świetle niedawnych danych wskazujących na możliwy związek z pogorszeniem funkcji poznawczych i wzrostem umieralności.^17,38-40

Mimo uwzględnienia dowodów odnoszących się do SMBG oraz wzmiankowania potencjalnych algorytmów dotyczących insulinoterapii standardy leczenia cukrzycy opublikowane przez ADA dostarczają jedynie ograniczonych informacji na temat farmakoterapii u chorych na cukrzycę typu 2. W tym dokumencie nie zawarto szczegółowych zaleceń dotyczących dawkowania insuliny, a jako źródło szczegółów na temat insulinoterapii wskazano stanowisko ekspertów opublikowane w 2012 roku przez ADA i EASD.

Stanowisko ADA/EASD z 2012 roku

W 2012 roku ADA i EASD wspólnie opracowały stanowisko ekspertów dostarczające wskazówek na temat indywidualizacji farmakoterapii cukrzycy typu 2 u dorosłych, z wyłączeniem kobiet w ciąży. Autorzy zauważyli, że w tych wytycznych zmodyfikowano zalecenia z wcześniejszych lat dotyczące farmakoterapii: są one obecnie mniej nakazowe i obejmują mniejszą liczbę algorytmów w celu umożliwienia większej indywidualizacji leczenia ze względu na brak porównawczych badań skuteczności różnych sposobów farmakoterapii cukrzycy. W wytycznych ADA/EASD opowiedziano się za indywidualizacją insulinoterapii u poszczególnych pacjentów w celu uzyskania takiego profilu glikemii, który będzie jak najbardziej zbliżony do prawidłowego, przy jednoczesnej minimalizacji działań niepożądanych, takich jak przyrost masy ciała i hipoglikemia. Jako element o zasadniczym znaczeniu dla minimalizacji działań niepożądanych wskazano właściwą edukację pacjentów, w tym szkolenie dotyczące SMBG.¹⁶

Dzięki indywidualnie ustalanym planom samodzielnego monitorowania chorzy na cukrzycę typu 2 powinni znać swoje stężenie glukozy we krwi na czczo i po posiłkach, a także docelowe wartości glikemii w tych sytuacjach, które mogą się różnić w zależności od tego, którymi wytycznymi posługuje się lekarz. Docelowa glikemia według stanowiska ADA/EASD jest zgodna z zaleceniami zawartymi w standardach leczenia według ADA: u większości chorych celem jest stężenie glukozy we krwi wynoszące 70-130 mg/dl na czczo i poniżej 180 mg/dl po posiłkach. W tym stanowisku zalecono również indywidualizację częstości SMBG, a także indywidualizowane docelowe stężenie HbA_1C, podobne jak w standardach leczenia według ADA.¹⁶

Zgodnie ze standardami leczenia według ADA w stanowisku ADA/EASD zasadniczo zalecono leczenie doustne jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2, typowo rozpoczynane od podawania jednego leku. Po mniej więcej 3 miesiącach monoterapii lekarz może rozważyć zastosowanie drugiego leku doustnego, dołączenie agonisty receptora peptydu glukagonopodobnego typu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) lub dołączenie insuliny podstawowej, jeżeli nie osiągnięto docelowej glikemii. Insulina jest często stosowana jako leczenie uzupełniające, kiedy monoterapia lub stosowanie dwóch leków nie pozwala na uzyskanie bądź utrzymanie docelowej glikemii (zwykle jeżeli mimo stosowania dwóch leków doustnych stężenie HbA_1C wynosi ≥8,5%). W wytycznych zauważono, że większe stężenie HbA_1C często zwiększa prawdopodobieństwo konieczności dołączenia insuliny podstawowej w celu uzyskania odpowiedniego zmniejszenia stężenia HbA_1C.¹⁶

W stanowisku ADA/EASD wymieniono jednak pewne sytuacje, w których prawdopodobnie wskazane jest natychmiastowe rozpoczęcie insulinoterapii, szczególnie u chorych z istotnymi objawami hiperglikemii, a także tych pacjentów, u których początkowo stwierdza się bardzo znacznie zwiększone stężenie glukozy w osoczu (np. >300-350 mg/dl) lub stężenie HbA_1C (np. ≥10-12%). W takich przypadkach niektórzy chorzy mogą wymagać natychmiastowego zastosowania wielu dawek insuliny dziennie zamiast bardziej stopniowanego przejścia do leczenia insuliną. Jeżeli występują cechy wzmożonego katabolizmu, takie jak chudnięcie lub ketonuria, rozpoczęcie insulinoterapii uważa się za konieczne.¹⁶

Kiedy dołącza się insulinę do wcześniejszego leczenia doustnego, początkową insulinoterapią z wyboru jest zwykle podawanie tylko insuliny podstawowej, co zapewnia jednorodną podaż insuliny w ciągu doby. Jak wspomniano wyżej, jako insulinę podstawową można stosować dwa typy insuliny: insulinę o pośrednim czasie działania (izofanową) lub insulinę długo działającą (glargina lub detemir). U większości pacjentów początkowo stosuje się pojedyncze wstrzyknięcie insuliny podstawowej w dawce 0,1-0,2 j./kg/24 h. U pacjentów z cięższą hiperglikemią (której nie zdefiniowano w wytycznych) leczenie można jednak rozpoczynać od większych dawek, wynoszących 0,3-0,4 j./kg/24 h. Wykazano, że zaletą zarówno glarginy, jak i insuliny detemir jest rzadsze, niż przez insulinę izofanową, wywoływanie nocnej hipoglikemii. Stosowanie insuliny detemir wiąże się z nieco większym przyrostem masy ciała i przeciętnym dobowym zapotrzebowaniem w jednostkach. Główną wadą długo działających analogów insuliny jest większy koszt takiego leczenia.¹⁶

Po rozpoczęciu insulinoterapii jego dalszą intensyfikację opisano w wytycznych jako dołączanie 1-2 jednostek insuliny podstawowej do dotychczasowej dawki dobowej, dokonywane raz lub dwa razy w tygodniu w przypadku stwierdzenia zwiększonej glikemii na czczo.⁴¹ U pacjentów, u których stopniowo zwiększano dawkę i obecnie dawka insuliny podstawowej jest już dość duża, klinicyści mogą rozważać korekty o 5-10% dawki dobowej. Dalej w wytycznych zalecono, że w przypadku zbliżania się do docelowej glikemii, modyfikacje dawki powinny następować rzadziej i zasadniczo polegać na zwiększaniu dawki insuliny o mniejszą liczbę jednostek. Klinicyści muszą również zdawać sobie sprawę z sytuacji, w których może być potrzebne zmniejszenie dawki, na przykład w przypadku nawracających epizodów hipoglikemii, zwłaszcza jeżeli nie udaje się ustalić ich przyczyny.¹⁶

W stanowisku ADA/EASD stwierdzono, że poposiłkowe wzrosty glikemii mogą przyczyniać się do zwiększania stężenia HbA_1C, kiedy osiągnięto już docelowe stężenie glukozy we krwi na czczo. Poposiłkowe wzrosty glikemii przyczyniają się do większości przypadków zwiększonego stężenia HbA_1C, które jest bliskie wartościom docelowym. Jeżeli stężenie HbA_1C znajduje się w przedziale 7,3-8,4%, glikemia na czczo i glikemia poposiłkowa przyczyniają się w takim samym stopniu do łącznej glikemii.⁴² Ta koncepcja leży u podłoża praktyki intensyfikacji leczenia insuliną w celu uzyskania kontroli glikemii.

Kiedy podawanie insuliny podstawowej nie wystarcza do utrzymania kontroli glikemii, zaleca się leczenie bolusami insuliny krótko działającej (insulina ludzka o krótkim czasie działania) lub szybko działającej (analogi aspart, lispro i glulizyna) tuż przed posiłkami. Szybko działające analogi insuliny zapewniają lepszą poposiłkową kontrolę glikemii niż insulina ludzka o krótkim czasie działania, prawdopodobnie ze względu na ich parametry farmakokinetyczne. Mimo to kwestie finansowe wciąż powodują, że insulina ludzka o krótkim czasie działania pozostaje przydatnym lekiem w przypadkach, w których znaczenie ma ograniczenie kosztów.

Dostępne wytyczne nie zawierają zbyt wielu zaleceń dotyczących dawkowania bolusów insuliny. Lekarze powinni wiedzieć, że kiedy dobowa dawka insuliny podstawowej przekroczy 0,5 j./kg/24 h, zwiększa się potrzeba intensyfikacji leczenia przez zastosowanie bolusów insuliny. Kiedy łączna dawka dobowa insuliny podstawowej zbliża się do 1 j./kg/24 h, dołączenie bolusów insuliny jest zasadniczo wymagane w celu uzyskania kontroli glikemii. W wytycznych proponuje się rozpoczynanie podawania bolusów insuliny od jednej dawki przed tym posiłkiem w ciągu dnia, który zawiera najwięcej węglowodanów. U większości pacjentów jest to posiłek wieczorny. Później można dodać drugie i trzecie wstrzyknięcie przed pozostałymi głównymi posiłkami, jeżeli konieczne jest stosowanie bolusów w celu ograniczenia wahań glikemii. To połączenie długo działającej insuliny podstawowej i szybko działającej insuliny w porach posiłków jest określane w większości wytycznych jako leczenie insuliną podstawową i bolusami (basal-bolus therapy).

Autorzy stanowiska ADA/EASD zalecają insulinoterapię insuliną podstawową i bolusami. Ta metoda zapewnia zarówno dokładność, jak i elastyczność dawkowania, dzięki czemu jest odpowiednio ukierunkowana na pacjenta. Niektórzy chorzy, na przykład z wywiadem nieprzestrzegania zaleceń, mogą jednak nie być odpowiednimi kandydatami do leczenia insuliną podstawową i bolusami. W takich przypadkach dostępne są gotowe mieszanki insulin, które zwiększają wygodę leczenia, ale ich wadą jest zmniejszona elastyczność dawkowania.^26-31 Takie preparaty podaje się na ogół dwa razy na dobę, przed posiłkiem porannym i wieczornym. Jeszcze jedną możliwością zaproponowaną w stanowisku ADA/EASD jest metoda „dzielenia i mieszania”, w której wykorzystuje się stałą ilość insuliny o pośrednim czasie działania mieszaną przez pacjenta ze zmienną ilością insuliny krótko działającej.¹⁶

W sumie w tych wytycznych zalecono stosowanie insuliny w leczeniu cukrzycy typu 2 i przedstawiono wiele sposobów tego leczenia, ale wprost stwierdzono, że „szczegółowe instrukcje dotyczące dawkowania insuliny wykraczają poza zakres tematyki niniejszego stanowiska”, i podano niewiele wskazówek na temat zwiększania dawki insuliny. Opowiedziano się jednak za szkoleniem pacjentów w samodzielnym modyfikowaniu dawek insuliny z wykorzystaniem opublikowanych algorytmów, a także wskazano na potrzebę częstych kontaktów i komunikowania się z lekarzem.^23,43,44

Wytyczne AACE z 2011 i 2013 roku

W obecnych wytycznych AACE zaleca się rozpoczynanie insulinoterapii u pacjentów, u których stężenie HbA_1C przekracza 9%, a także tych, u których nie osiągnięto docelowej glikemii mimo skojarzonego leczenia doustnego. Te wytyczne zostały po raz ostatni uaktualnione w 2011 roku, a w 2013 roku AACE opublikowało Comprehensive Diabetes Management Algorithm.^19,20 Stanowisko ADA/EASD z 2012 roku i wytyczne AACE z 2011 roku pokrywają się w wielu aspektach. W algorytmie i stanowisku ekspertów AACE z 2013 roku zawarto jednak rozszerzone zalecenia, w tym omówiono rozpoczynanie insulinoterapii jako uzupełnienia innego leczenia u chorych ze stężeniem HbA_1C wynoszącym zaledwie 7,5%.

W wytycznych AACE doceniono znaczenie SMBG na wszystkich poziomach kontroli i leczenia cukrzycy, ale podobnie jak w innych wytycznych, szczególnie podkreślono potrzebę ścisłego monitorowania glikemii u wszystkich pacjentów w okresach intensyfikacji i modyfikacji leczenia. Zaproponowane docelowe wartości glikemii różnią się jednak istotnie w porównaniu z poprzednio opisanymi wytycznymi: w wytycznych AACE zalecono ściślejszą kontrolę glikemii, w tym docelowe stężenie glukozy we krwi wynoszące 70-110 mg/dl na czczo i poniżej 140 mg/dl po posiłkach.¹⁸

W wytycznych AACE opowiedziano się również za stosowaniem długo działającej insuliny podstawowej w celu uzyskania docelowej glikemii na czczo jako początkowym sposobem insulinoterapii w większości sytuacji, z preferencją stosowania glarginy i insuliny detemir z tych samych powodów, które opisano wyżej. W algorytmie i stanowisku ekspertów AACE z 2013 roku stosowanie insuliny podstawowej znalazło się na piątym miejscu wśród różnych możliwości farmakoterapii w przypadku stosowania dwóch leków, jeżeli stężenie HbA_1C u pacjenta wynosi ≥7,5%, natomiast na czwartym miejscu w przypadku stosowania trzech leków. Te same zalecenia odnoszą się do pacjentów ze stężeniem HbA_1C >9% bez objawów klinicznych. Jeżeli natomiast stężeniu HbA_1C >9% towarzyszą objawy, należy zalecić insulinoterapię, ponieważ pacjenci o takiej charakterystyce prawdopodobnie odniosą większe korzyści z takiego leczenia.^19,20

Wytyczne AACE są zgodne ze stanowiskiem ADA/EASD pod względem zalecenia rozpoczynania podawania długo działającego analogu insuliny od dawki 0,1-0,2 j./kg/24 h, co zasadniczo odpowiada dawce mniej więcej 10 j. raz na dobę. W algorytmie i stanowisku ekspertów z 2013 roku podzielono zalecenia dotyczące początkowego dawkowania insuliny podstawowej w zależności od tego, czy stężenie HbA_1C wynosi więcej czy mniej niż 8%. U chorych ze stężeniem HbA_1C >8% zaleca się większą dawkę wynoszącą 0,2-0,3 j./kg/24 h, w odróżnieniu od standardowej dawki 0,1-0,2 j./kg/24 h.^45,46