Niedawne badania i metaanalizy wykazały, że intensywna insulinoterapia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii,^1-3 która wykazuje niezależny związek ze wzrostem chorobowości i umieralności wśród hospitalizowanych pacjentów.⁴ Dlatego też, chociaż zaleca się insulinoterapię w leczeniu hiperglikemii u pacjentów szpitalnych,^5,6 obawy dotyczące hipoglikemii doprowadziły do poszukiwania alternatywnych sposobów leczenia, takich jak stosowanie leków działających za pośrednictwem układu inkretyn.^7,8 Leki inkretynowe pobudzają wydzielanie insuliny w sposób zależny od glukozy, ryzyko hipoglikemii jest zatem minimalne, kiedy stosuje się je w monoterapii. Ponadto stosowanie leków inkretynowych może przynosić dodatkowe korzyści metaboliczne i sercowo-naczyniowe, takie jak redukcja zapalenia i stresu oksydacyjnego.^9,10

Wiele dowodów wskazuje, że korygowanie hiperglikemii przez podawanie insuliny zmniejsza częstość występowania powikłań szpitalnych i zgonów wśród pacjentów w krytycznie ciężkim stanie klinicznym, a także w ogólnej populacji pacjentów leczonych na oddziałach ogólnych i zabiegowych.^5,11-15 W badaniach na zwierzętach i prowadzonych wśród ludzi wykazano wiele korzystnych efektów podawania insuliny podczas ostrego stresu i choroby.^16-18 Insulinoterapia prowadzi do szybkiego, zależnego od dawki ograniczenia endogennego wytwarzania glukozy (w wątrobie), zmniejszenia insulinooporności, zwiększenia dowozu energii do tkanek obwodowych, a także normalizacji rozkurczu naczyń zależnego od śródbłonka.^19,20 Insulina ma również silne właściwości przeciwzapalne: hamuje wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów typu α (TNF-α), wolnych rodników tlenowych oraz cząsteczki adhezji międzykomórkowej typu 1 (ICAM-1) w makrofagach i leukocytach, a także działa supresyjnie na prozapalny czynnik jądrowy κB (NF-κB).^16,21

W niniejszym artykule dokonano przeglądu dowodów dotyczących różnych dostępnych metod leczenia hiperglikemii u pacjentów szpitalnych niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym.

Insulinoterapia w szpitalu

Korzystne efekty insulinoterapii obejmują korygowanie hiperglikemii, a także działanie przeciwzapalne, naczyniorozkurczowe i antyoksydacyjne oraz hamowanie lipolizy i agregacji płytek.^16-18,21 Hiperglikemia wiąże się z upośledzeniem czynności leukocytów, w tym zmniejszeniem zdolności fagocytozy, zabijania bakterii i chemotaksji, co może prowadzić do wzrostu częstości występowania zakażeń szpitalnych.²² Wykazano również, że hiperglikemia upośledza syntezę kolagenu i gojenie się ran u pacjentów ze źle kontrolowaną cukrzycą.²³ Ponadto ostra hiperglikemia prowadzi do aktywacji NF-κB i wytwarzania cytokin zapalnych, takich jak TNF-α, interleukina 6 (IL-6) i inhibitor aktywatora plazminogenu typu 1 (PAI-1), co powoduje wzrost przepuszczalności naczyń, a także prowadzi do aktywacji leukocytów i płytek będącej przyczyną stanu zapalnego i prozakrzepowego.²⁴ W kilku badaniach stwierdzono szybki spadek dużych stężeń wskaźników zapalenia i stresu oksydacyjnego po podaniu insuliny i skorygowaniu hiperglikemii, chociaż pozostały one wyższe niż u osób z grupy kontrolnej bez cukrzycy.²⁵

Żaden pojedynczy schemat podawania insuliny nie może zaspokoić potrzeb wszystkich pacjentów z hiperglikemią. Preferowaną strategią leczenia hiperglikemii u pacjentów niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym jest podskórne podawanie insuliny o wyznaczonych porach, obejmujące podawanie insuliny podstawowej lub insuliny o pośrednim czasie działania raz lub dwa razy na dobę w połączeniu z insuliną o krótkim lub szybkim czasie działania podawaną przed posiłkami.^5,26 Podskórne podawanie insuliny powinno zaspokajać trzy elementy składowe łącznego zapotrzebowania na nią: zapotrzebowanie podstawowe (insulina podstawowa wymagana w stanie głodzenia), żywieniowe (insulina wymagana do wykorzystania glukozy zawartej w pożywieniu) oraz korekcyjne (insulina wymagana dodatkowo w celu skorygowania wzrostu stężenia glukozy wynikającego ze zmian zapotrzebowania na insulinę).²⁶

Praktyka przerywania podawania leków doustnych i/lub trwającej właśnie insulinoterapii i rozpoczynania podawania insuliny według nomogramu prowadzi do występowania niepożądanej hipoglikemii i hiperglikemii.^27,28 Insulinoterapia według nomogramu polega na podawaniu insuliny krótko lub szybko działającej przed posiłkami lub co 4-6 godzin, jeżeli pacjent jest na diecie ścisłej, w celu skorygowania hiperglikemii. Chociaż schematy dawkowania według nomogramu są nieskomplikowane i łatwe w użyciu, takie leczenie jest obarczone różnymi problemami, między innymi z powodu możliwości nieodpowiednich reakcji na wahania glikemii oraz gromadzenia się insuliny w tkance podskórnej.²⁹ Uprzednio przedstawiliśmy wyniki prospektywnej randomizowanej wieloośrodkowej próby klinicznej, w której porównano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia insuliną podstawową i bolusami oraz leczenia według nomogramu u chorych na cukrzycę typu 2 przebywających na oddziałach internistycznych i chirurgicznych.³⁰ Stwierdziliśmy, że w grupie 130 pacjentów nieleczonych uprzednio insuliną, u których glikemia przy przyjęciu wynosiła od 140 do 400 mg/dl, leczenie insuliną podstawową i bolusami prowadziło do istotniejszej poprawy kontroli glikemii niż insulinoterapia według nomogramu. Docelowe stężenie glukozy we krwi wynoszące <140 mg/dl uzyskano u 66% pacjentów w grupie leczonej insuliną podstawową i bolusami (glarginą i glulizyną) oraz u 38% pacjentów w grupie leczonej według nomogramu. U jednej piątej pacjentów otrzymujących insulinę według nomogramu, bez komponentu insuliny podstawowej, glikemia podczas pobytu w szpitalu stale przekraczała 240 mg/dl. Częstość występowania hipoglikemii, zdefiniowanej w tym badaniu jako stężenie glukozy we krwi <60 mg/dl, była mała (3%) i nie różniła się między grupami.

W Randomized Study of Basal Bolus Insulin Therapy in the Inpatient Management of Patients with Type 2 Diabetes Undergoing General Surgery (RABBIT 2 Surgery)¹² porównano skuteczność i bezpieczeństwo leczenia insuliną podstawową i bolusami oraz leczenia według nomogramu u 211 chorych na cukrzycę typu 2 poddawanych operacjom z zakresu chirurgii ogólnej. Oceniano różnice średniego dziennego stężenia glukozy, a także łączną częstość występowania powikłań pooperacyjnych, w tym zakażeń rany chirurgicznej, zapalenia płuc, niewydolności oddechowej, ostrej niewydolności nerek oraz bakteriemii. Pacjentów przypisywano losowo do leczenia insuliną podstawową i bolusami (glargina raz na dobę i glulizyna przed posiłkami, początkowo w dawce 0,5 j./kg) lub podawania insuliny według nomogramu cztery razy dziennie w przypadku stężenia glukozy we krwi >140 mg/dl. Leczenie insuliną podstawową i bolusami spowodowało istotną poprawę kontroli glikemii oraz istotne zmniejszenie łącznej częstości występowania powikłań szpitalnych. Wyniki tych prób klinicznych wskazują, że leczenie insuliną podstawową i bolusami jest preferowane w stosunku do insulionterapii według nomogramu, ponieważ wiąże się z poprawą kontroli glikemii oraz mniejszą częstością występowania powikłań szpitalnych u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych na oddziałach ogólnych i zabiegowych.

W otwartej wieloośrodkowej kontrolowanej próbie klinicznej, badaniu Insulin Detemir Versus NPH Insulin in Hospitalized Patients with Diabetes (DEAN), 130 pacjentów internistycznych z cukrzycą typu 2 zostało losowo przypisanych do grupy, w której podawano insulinę detemir raz na dobę i insulinę aspart przed posiłkami lub do grupy, w której podawano insulinę izofanową i insulinę krótko działającą dwa razy na dobę.³¹ Oba schematy leczenia spowodowały istotną poprawę kontroli glikemii podczas pobytu w szpitalu, a docelowe stężenie glukozy we krwi, wynoszące <140 mg/dl przed posiłkami, uzyskano u 45% pacjentów w grupie leczonej insuliną detemir i insuliną aspart oraz u 48% pacjentów w grupie leczonej insuliną izofanową i insuliną krótko działającą. Hipoglikemię (<60 mg/dl) podczas pobytu w szpitalu obserwowano u mniej więcej jednej czwartej chorych w obu grupach. Między grupami nie stwierdzono różnic długości pobytu w szpitalu ani umieralności. Oznacza to, że u pacjentów internistycznych z cukrzycą typu 2 leczenie insuliną podstawową i bolusami za pomocą insuliny detemir i insuliny aspart oraz insuliny izofanowej i insuliny krótko działającej pozwala na uzyskanie podobnej poprawy kontroli glikemii.

U pacjentów, którzy nigdy wcześniej nie otrzymywali insuliny, początkowa łączna dawka dobowa insuliny w poszczególnych protokołach różniła się znacznie, od 0,3 do 1,5 j./kg/24 h.^30,32-34 Prospektywnie zbadano jednak tylko dawki 0,4 i 0,5 j./kg/24 h.^12,30 W badaniu kliniczno-kontrolnym obejmującym 1990 chorych na cukrzycę stwierdzono, że dawki insuliny powyżej 0,6 j./kg/24 h wiązały się z większym prawdopodobieństwem hipoglikemii niż dawki poniżej 0,2 j./kg/24 h niezależnie od rodzaju stosowanej insuliny.³⁵ Większą częstość występowania hipoglikemii obserwowano również wraz z wiekiem oraz u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. W niedawnej randomizowanej próbie klinicznej porównano skuteczność leczenia insuliną podstawową i bolusami w łącznej dawce 0,5 lub 0,25 j./kg/24 h u chorych na cukrzycę i z umiarkowaną niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] <45 ml/min). Nie stwierdzono różnic średniego dziennego stężenia glukozy, ale w grupie otrzymującej insulinę w większej dawce częstość występowania hipoglikemii podczas pobytu w szpitalu była dwukrotnie większa (30 vs 15,8%).³⁶ U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek, którzy są zagrożeni hipoglikemią, należy więc stosować mniejsze początkowe dawki dobowe (0,25-0,3 j./kg/24 h).

Niedawno przedstawiono wyniki badania Basal Plus,³⁷ do którego włączono 375 chorych na cukrzycę typu 2 leczonych dietą, doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną w małej dawce (≤0,4 j./kg/24 h). Pacjentów przypisywano do leczenia insuliną podstawową i bolusami, obejmującego podawanie glarginy raz na dobę oraz glulizyny przed posiłkami; schematu basal-plus, obejmującego podawanie glarginy raz na dobę oraz glulizyny w celu korygowania hiperglikemii (>140 mg/dl) według nomogramu; lub konwencjonalnego dawkowania insuliny według nomogramu. W tej próbie klinicznej stwierdzono, że leczenie według schematu basal-plus spowodowało poprawę kontroli glikemii i wywarło korzystny wpływ na częstość występowania hipoglikemii, a efekty te były podobne do efektów leczenia insuliną podstawową i bolusami. Ponadto leczenie insuliną podstawową i bolusami oraz leczenie według schematu basal-plus wiązało się z mniejszą częstością niepowodzeń leczenia niż konwencjonalne dawkowanie insuliny według nomogramu. U pacjentów nieleczonych wcześniej insuliną lub otrzymujących insulinę w małej dawce (≤0,4 j./kg/24 h), a także chorych, u których podaż doustna jest zmniejszona, leczenie według schematu basal-plus jest skutecznym rozwiązaniem alternatywnym w stosunku do leczenia insuliną podstawową i bolusami. U pacjentów z utrzymującą się hiperglikemią lub regularną podażą kalorii można w razie potrzeby przechodzić od leczenia według schematu basal-plus do leczenia insuliną podstawową i bolusami.

Pozaglikemiczne działania insuliny

Hiperglikemia występuje w warunkach szpitalnych u 38-46% pacjentów niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym.^38,39 Dane z badań obserwacyjnych, w tym również badań przeprowadzonych przez nas, wskazują, że hiperglikemia u pacjentów szpitalnych, zarówno z cukrzycą, jak i bez uprzednio rozpoznanej cukrzycy, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań i zgonów, dłuższym pobytem w szpitalu, większą częstością przyjęć na oddziały intensywnej opieki, a także większą potrzebą dodatkowej opieki (domowej lub w ośrodku opieki pielęgniarskiej) w okresie przejściowym po wypisie ze szpitala.^38,40,41 Mechanizmy leżące u podłoża szkodliwych efektów hiperglikemii podczas ostrej choroby nie zostały w pełni poznane. Obecnie dostępne dane wskazują, że hiperglikemia prowadzi do upośledzenia czynności granulocytów obojętnochłonnych oraz nadmiernego wytwarzania wolnych rodników tlenowych, krążących wolnych kwasów tłuszczowych i mediatorów zapalenia, które mogą powodować bezpośrednie uszkodzenie komórek, a także dysfunkcję naczyń i układu immunologicznego.³²

W kilku badaniach interwencyjnych oraz metaanalizach stwierdzono, że intensywna insulinoterapia, zdefiniowana jako stosowanie protokołów dożylnych wlewów insuliny w celu uzyskania ścisłej kontroli glikemii, poprawia kliniczne wyniki leczenia u pacjentów na oddziałach pooperacyjnych, ale nie na internistycznych lub w mieszanych populacjach pacjentów leczonych na oddziałach intensywnej opieki.² W niedawnej metaanalizie siedmiu randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że intensywna insulinoterapia podczas operacji kardiochirurgicznej lub po niej wiązała się ze zmniejszeniem umieralności na oddziale intensywnej opieki, zmniejszeniem częstości występowania pooperacyjnego migotania przedsionków i stosowania stymulacji epikardialnej, a także skróceniem czasu mechanicznej wentylacji i pobytu na oddziale intensywnej opieki.⁴² W niedawnych badaniach dotyczących mediatorów zapalenia wykazano również, że insulina wywiera działanie przeciwzapalne, przeciwzakrzepowe i przeciwmiażdżycowe.⁴³ Przeciwdziała też wielu szkodliwym następstwom hiperglikemii, w tym powstawaniu wolnych rodników tlenowych, stresowi oksydacyjnemu, śmierci komórek w mechanizmie apoptozy oraz wzrostowi stężenia cytokin o działaniu prozapalnym.⁴⁴ Wykazano ponadto, że insulina zwiększa kurczliwość serca, wywołuje rozkurcz naczyń wieńcowych i zachowuje czynność śródbłonka.⁴⁵ Antyoksydacyjne i przeciwzapalne działania insuliny następują za pośrednictwem wielu szlaków. Insulina hamuje NF-κB, który znajduje się w centrum wielu szlaków prozapalnych, wpływając w ten sposób na cały szereg dalszych etapów tych procesów. Hamowanie kinazy białkowej aktywowanej mitogenami hamuje szlak sygnałowy zależny od IL-6, natomiast hamowanie N-końcowej kinazy c-Jun wpływa na procesy zapalne, których mediatorem jest TNF-α. Sam TNF-α jest hamowany w następstwie aktywacji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu za pośrednictwem szlaku 3-kinazy fosfatydyloinozytolu i kinazy Akt.⁴³ W sumie dane te wskazują na mechanizm swoisty dla serca, który może przyczyniać się do poprawy klinicznych wyników leczenia u pacjentów z hiperglikemią leczonych insuliną.

Hipoglikemia podczas insulinoterapii w warunkach szpitalnych

Mimo że insulinoterapia jest standardem postępowania w szpitalach, jest również źródłem błędów dotyczących podawania leków i przyczyną zwiększonego ryzyka hipoglikemii. Analiza błędów dotyczących podawania leków w latach 2006-2008 wykazała, że lekiem, który wiązał się z największą liczbą tego rodzaju błędów popełnianych w szpitalach, była insulina.⁴⁶ Hipoglikemia w warunkach szpitalnych wiąże się z niepomyślnymi sercowo-naczyniowymi wynikami leczenia, takimi jak wydłużenie odstępu QT, zmiany niedokrwienne w elektrokardiogramie i dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, nagłe zgony oraz nasilenie zapalenia.^47,48 Hipoglikemia wywołana przez insulinę wiąże się również ze wzrostem stężenia białka C-reaktywnego i cytokin prozapalnych (TNF-α, interleukina 1β, IL-6 i interleukina 8), wskaźników peroksydacji lipidów oraz wolnych rodników tlenowych, a także leukocytozą.^49,50

Poza oddziałami intensywnej opieki hipoglikemia wiąże się z wydłużeniem pobytu w szpitalu, większymi kosztami hospitalizacji, a także większą umieralnością zarówno podczas hospitalizacji, jak i po wypisie ze szpitala.^51,52 W badaniach obserwacyjnych wykazano zależność w kształcie litery J między kontrolą glikemii podczas pobytu w szpitalu a umieralnością, ze zwiększeniem ryzyka zgonu zarówno w górnym, jak i dolnym końcu spektrum zaburzeń glikemii.⁵³ W większości z tych badań stwierdzono, że ryzyko zgonu podczas pobytu w szpitalu jest większe u pacjentów z samoistną hipoglikemią niż u chorych z hipoglikemią związaną z podawaniem insuliny.^53-55 Pozwala to sądzić, że samoistna hipoglikemia może być wskaźnikiem nasilenia choroby, a nie bezpośrednią przyczyną zgonów.

Stosowanie leków doustnych w warunkach szpitalnych

Tabela. Zalety i wady leków przeciwcukrzycowych w szpitalnym leczeniu hiperglikemii u pacjentów niebędących w krytycznie ciężkim stanie klinicznym