W ostatnim okresie szeroką dyskusję wzbudziły doniesienia wskazujące na prodiabetogenne działanie statyn.^1-3 Reagując na te zaskakujące informacje, Food and Drug Administration (FDA) nakazało zamieszczenie ostrzeżenia na opakowaniach preparatów z grupy statyn, że ich stosowanie może zwiększyć glikemię na czczo (fasting plasma glucose, FPG), odsetek hemoglobiny glikowanej (HbA_1C) oraz ryzyko rozwoju świeżej cukrzycy.^4,5 Decyzja FDA postawiła przed lekarzami pytanie o to, czy korzyści wynikające ze stosowania statyn u chorych na cukrzycę oraz osób zagrożonych rozwojem tej choroby przewyższają istotnie ryzyko wystąpienia lub pogorszenia już istniejących zaburzeń metabolizmu glukozy. Wobec masowego stosowania tych leków w profilaktyce pierwotnej i wtórnej dużych incydentów sercowo-naczyniowych obiektywna odpowiedź na to pytanie staje się koniecznością. Znajdujemy ją w dużej mierze w najnowszej metaanalizie randomizowanych badań klinicznych (randomized clinical trial, RCT) dotyczących związku między statynami a cukrzycą.⁶ Wyniki tej metaanalizy postanowiłem przybliżyć Czytelnikom Diabetologii po Dyplomie. Wpływ na ten wybór miał także obszerny komentarz redakcyjny Daniela Swerdlowa i Naveeda Sattara – wybitnych znawców tego intrygującego zagadnienia – opublikowany również na łamach grudniowego wydania Diabetologia.⁷

Cel

Sebat Ergou (Stany Zjednoczone), Christine Lee (Kanada) oraz Amanda Adler (Zjednoczone Królestwo) postanowili ocenić wpływ długotrwałego stosowania statyn na glikemię określaną odsetkiem HbA_1C u chorych na cukrzycę zarówno typu 1 (T1DM), jak i 2 (T2DM).

Metody

Dla realizacji założonego celu dokonano przeglądu RCT opublikowanych między styczniem 1970 a listopadem 2013 roku przeprowadzonych wyłącznie wśród chorych na cukrzycę lub zawierających podgrupy pacjentów z tą chorobą. Szukając odpowiednich publikacji w bazie MEDLINE i EMBASE, używano następujących słów kluczowych: cukrzyca, statyny, glikemia i HbA_1C. Warunkiem włączenia RCT do dalszej analizy było spełnienie następujących warunków:

• grupa chorych na cukrzycę badana w określonej próbie klinicznej musiała liczyć powyżej 200 uczestników
• grupa interwencyjna otrzymywała statynę, a grupa odniesienia placebo lub leczenie standardowe (np. dieta, kwasy omega 3)
• czas leczenia statynami musiał przekraczać 12 tygodni
• konieczna była informacja o odsetku HbA_1C przed i po zakończeniu terapii statynami

Spośród 1152 publikacji przedstawiających wyniki różnych badań nad skutkami działania statyn tylko 9 RCT spełniło kryteria włączenia. Zostały one poddane metaanalizie, przy czym dla zobiektywizowania jej wyników zbierano dodatkowo dane dotyczące:

• podstawowych wskaźników demograficznych (wiek, płeć, pochodzenie etniczne)
• typu cukrzycy
• czasu trwania choroby
• rodzaju i dawki statyny zastosowanej w interwencji
• czasu obserwacji
• wartości odsetka HbA_1C przed i w trakcie trwania badania
• rodzaju stosowanych leków hipoglikemizujących
• chorób współistniejących
• palenia papierosów
• podstawowych badań biochemicznych (np. stężenie różnych frakcji lipidowych)

Wyniki

Większość z 9 RCT zakwalifikowanych do metaanalizy charakteryzowała się wysokim wskaźnikiem Jadada (4 lub 5 punktów na 5 możliwych). Były to więc próby kliniczne przeprowadzone według zasad rygorystycznej procedury metodycznej. Wzięło w nich udział łącznie 9696 uczestników, w tym 4980 leczonych statynami i 4716 stanowiących grupę odniesienia. W badaniach poddanych analizie głównym punktem końcowym były choroby układu sercowo-naczyniowego, rzadziej czynność śródbłonka lub składowe standardowego profilu lipidowego. W każdym z zakwalifikowanych RCT jako punkt końcowy przyjmowano również stan kontroli glikemii.

Mężczyźni stanowili od 42 do 70% badanych (średnio 61%). W sześciu próbach klinicznych uczestniczyli tylko chorzy na T2DM, w jednej na T1DM i w dwóch na T2DM lub T1DM. Średni wiek uczestników wynosił 60 lat, a średni czas trwania cukrzycy wahał się od 4 do 26 lat. Czas obserwacji wpływu statyn na kontrolę glikemii u chorych na cukrzycę w poszczególnych RCT wynosił od 4 miesięcy do 5 lat (średnio 3,6 roku).

W analizie zbiorczej stwierdzono, że średni odsetek HbA_1C u chorych na cukrzycę, niezależnie od jej typu, leczonych statynami był wyższy niż w grupie odniesienia o 0,12% (95% przedział ufności [PU] 0,04-0,20), czyli 1,3 mmol/mol (0,4-2,2). Analiza statystyczna wykazała istotną różnicę między wartościami tego parametru długoterminowej kontroli glikemii w obu porównywanych grupach (p=0,003). Wyniki metaanalizy sugerują, że silniejszy trend w kierunku podwyższenia odsetka HbA_1C występował u chorych leczonych atorwastatyną niż prawastatyną lub symwastatyną, u osób z T2DM niż T1DM oraz u tych chorych, u których zanotowano większe obniżenie stężenia cholesterolu LDL.

Wnioski

Ograniczona liczba dowodów medycznych wskazuje, że leczenie statynymi chorych z przewlekłą hiperglikemią jest związane z umiarkowanym zwiększeniem odsetka HbA_1C. Należy sądzić, że kolejne metaanalizy większej liczby wysokiej jakości RCT umożliwią ostateczne rozwiązanie zagadnienia dotyczącego wpływu tych leków na kontrolę glikemii w cukrzycy.

Komentarz

Dane z wielu badań dotyczących skutków działania statyn przeprowadzonych na przestrzeni kilkudziesięciu lat na ogromnej liczbie chorych udowadniają ponad wszelka wątpliwość, że zmniejszają one ryzyko wystąpienia dużych incydentów sercowo-naczyniowych (zawału serca, udaru mózgu oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych o około 25-30%).⁸ Te niezwykle korzystne następstwa obserwuje się zarówno u osób z prawidłową przemianą węglowodanów, jak i, może nawet w większym stopniu, u chorych na cukrzycę.^4,8

Statyny są powszechnie uważane za leki dobrze tolerowane, o stosunkowo wysokim wskaźniku bezpieczeństwa.⁹ Dzięki temu niektóre z nich zostały dopuszczone w małych dawkach do sprzedaży odręcznej, a intensywna, i trzeba przyznać, bardzo skuteczna działalność marketingowa zachęca do ich powszechnego zażywania. Zgodnie jednak z zasadą, że nie ma w pełni bezpiecznych leków, zażywanie dużych dawek statyn, zwłaszcza przewlekłe i niekontrolowane, może, co prawda stosunkowo rzadko, wywołać działania niepożądane. Dotyczy to głównie osób o określonych predyspozycjach genetycznych, w podeszłym wieku, schorowanych i zażywających z tego powodu inne, niekiedy liczne leki, które mogą wchodzić ze statynami w istotne klinicznie interakcje. Sugeruje się ponadto, że większe ryzyko rozwoju cukrzycy dotyczy osób z czynnikami ryzyka obejmującymi nadciśnienie tętnicze, wysokie stężenie triglicerydów, dużą wartość wskaźnika masy ciała (body mass index, BMI) oraz wysokie prawidłowe stężenie glukozy na czczo.^4,9

Wśród dobrze poznanych niepożądanych reakcji na statyny należy wymienić miopatię przejawiającą się szerokim spektrum objawów klinicznych od osłabienia siły mięśniowej, przez bóle mięśni do niezwykle rzadko obserwowanej rabdomiolizy. Sporadycznie może wystąpić uszkodzenie wątroby, ścięgien oraz zaćma. Niektóre badania kliniczne sugerują niekorzystny wpływ statyn na nastrój, jakość snu, sprawność fizyczną, seksualną i umysłową. Jak już wspomniano, leczenie statynami może także zwiększać, niezależne od równoczesnego stosowania β-adrenolityków i inhibitorów konwertazy angiotensyny (agiotensin converting enzyme, ACE), ryzyko rozwoju różnego stopnia dysglikemii (od nieprawidłowej glikemii na czczo do cukrzycy) u osób z normoglikemią.³ Dowodzi się, że zaburzenie metabolizmu glukozy zależy przede wszystkim od czasu stosowania, dawki sumarycznej oraz właściwości fizykochemicznych i farmakokinetycznych określonej statyny.^1,4,9,10 Według niektórych badaczy największe zagrożenie rozwojem cukrzycy jest związane z zażywaniem rozuwastatyny, atorwastatyny i symwastatyny, mniejsze zaś ze stosowaniem prawastatyny. Inni uważają zaś, że prodiabetogenne działanie statyn jest cechą wspólną całej klasy tych leków.¹¹

Mechanizmy decydujące o wpływie statyn na gospodarkę węglowodanową nie zostały dokładnie poznane. Wskazuje się kilka bezpośrednich i pośrednich możliwości, w tym:

• redukcję sekrecji insuliny
• zaburzenie wewnątrzkomórkowej transmisji sygnału indukowanego przez insulinę
• zwiększanie insulinooporności, głównie adipocytów
• zmniejszenie ekspresji i translokacji transportera GLUT 4
• zmniejszenie ekspresji genu C/EBPβ, co skutkuje zahamowaniem prawidłowego różnicowania się preadipocytów i zmniejszeniem obwodowego wychwytu glukozy
• zmniejszenie sekrecji adiponektyny
• zaburzenie funkcji łańcucha oddechowego w wyniku zmniejszenia puli endogennego koenzymu Q¹⁰
• zwiększenie napływu jonów wapnia do komórek β trzustki
• przyrost tłuszczowej masy ciała, co może zwiększać insulinooporność tkanek i narządów docelowych^4,11