Prof. dr hab. med. Maria Górska

Najczęściej stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2 lekiem jest pochodna biguanidów metformina. Plejotropowe działania tego leku są dobrze poznane. Molekularne mechanizmy działania metforminy wyjaśniają wiele jej korzystnych działań.

Mechanizmy przeciwnowotworowe metforminy

W 2005 roku Evans i wsp. po raz pierwszy opublikowali wyniki badania obserwacyjnego wskazujące, że pacjenci leczeni z powodu cukrzycy metforminą rzadziej chorują na nowotwory.[2] Potwierdziły to kolejne badania kohortowe. Analiza bazy danych z Tayside w Szkocji wykazała, że w grupie pacjentów, u których w leczeniu cukrzycy zastosowano metforminę, nowotwory zdiagnozowano u 7,3 proc. badanych, natomiast u pacjentów leczonych innymi lekami przeciwcukrzycowymi – u 11,6 proc.[3]

Metaanaliza badań randomizowanych, kohortowych i typu case-control obejmująca 23 publikacje również wykazała, że metformina zmniejsza ryzyko wystąpienia nowotworów. Uwzględnione w tej analizie dwa badania randomizowane (ADOPT i RECORD) nie wykazały takich różnic. W dyskusji autorzy podkreślają, że słabym punktem tej analizy jest duża heterogenność badań.[4] Ocena 18 badań obserwacyjnych i 7 randomizowanych dotyczących występowania nowotworów u pacjentów leczonych metforminą również wskazuje na dużą heterogenność badań i brak istotnych statystycznie różnic w badaniach randomizowanych. Wpływ leczenia metforminą na ryzyko wystąpienia nowotworów zależy też od jego rodzaju.

Metformina w znacznym stopniu zmniejsza ryzyko wystąpienia raka wątroby, w mniejszym stopniu raka jelita grubego, trzustki, żołądka i przełyku, natomiast nie wpływa na ryzyko wystąpienia raka sutka, prostaty, nerki, macicy, jajnika, płuc i pęcherza moczowego.[5]

Duże badanie kohortowe, którego celem była ocena czasu pojawienia się nowotworu w grupach pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie cukrzycy metforminą lub innym lekiem hipoglikemizującym, nie wykazało zmniejszenia ryzyka wystąpienia nowotworu u osób leczonych metforminą. Obserwacją objęto aż 95 820 osób.[6] Analizowano również wpływ leczenia metforminą na okres przeżycia pacjentów z chorobą nowotworową. Badania te, w zdecydowanej większości obserwacyjne, wskazują, że metformina wpływa na wydłużenie życia.[6] Obecnie prowadzone są liczne badania randomizowane z zastosowaniem metforminy łącznie z innymi rodzajami terapii onkologicznej. Oczekuje się, że odpowiedzą one na pytanie, czy metformina jest również lekiem onkologicznym.[7] Ocenie wpływu metforminy na występowanie nowotworów i na przeżycie chorych z nowotworami opartej głównie na kohortowych badaniach obserwacyjnych zarzuca się występowanie wielu czynników zmniejszających obiektywizm takich badań.[8]

Jakie są mechanizmy działania przeciwnowotworowego metforminy? Lek ten poprawia wrażliwość tkanek na insulinę, a tym samym powoduje obniżenie stężenia insuliny, dzięki czemu zmniejsza się działanie mitogenne tego hormonu. Metformina zmienia również metabolizm komórek nowotworowych. Jej działanie metaboliczne polega na aktywowaniu kinazy AMP. Ten mechanizm prowadzi do hamowania szlaku mTOR (mamalian target of rapamycin). Kinaza mTOR reguluje wzrost i proliferację komórek oraz procesy translacji i transkrypcji. W efekcie dochodzi do zmniejszenia translacji mRNA i hamowania wzrostu komórek. Wykazano również, że metformina może hamować mTOR nie tylko przez aktywacje AMPK. Hamuje funkcje mitochondriów i zmniejsza zużycie tlenu przez komórki.

Z innych działań przeciwnowotworowych metforminy należy wymienić ingerencję w cykl komórkowy poprzez zmniejszenie ekspresji cykliny D, zmniejszenie angiogenezy w guzach oraz nasilenie apoptozy komórek nowotworowych. Wykazano również działania immunomodulacyjne metforminy polegające na zmniejszeniu wyczerpania komórek CD8+ i zwiększenie liczby limfocytów T zwalczających komórki nowotworowe. Mechanizmy działania przeciwnowotworowego metforminy wykazano w badaniach in vitro z użyciem hodowli komórek różnych nowotworów oraz w badaniach in vivo na zwierzętach.

Badania te wykazały niejednolite mechanizmy działania w komórkach nowotworowych.[9] Wielorakie efekty działania metforminy w różnych nowotworach mogą być zależne od różnej ekspresji transporterów (OCT)1-3 i (MATE) 1-2. Transportery te warunkują wewnątrzkomórkowe stężenie leku i tym samym jego działanie.[10] Aktualny stan wiedzy wskazuje na korzystny wpływ metforminy zarówno w prewencji, jak i przebiegu chorób nowotworowych. Zastrzeżenia dotyczące obiektywizmu badań obserwacyjnych nie pozwalają na wykluczenie takich działań. Oczekiwane są wyniki dobrze zaplanowanych badań randomizowanych.

Tiazolidynendiony

Druga grupa leków poprawiających wrażliwość tkanek na insulinę to aktywatory PPAR-γ, tiazolidynendiony. Działanie tej grupy leków prowadzące między innymi do zmniejszenia endo- i egzogennej insulinemii powinno wpływać na zmniejszenie występowania nowotworów u osób leczonych tymi lekami. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych z zastosowaniem tiazolidynendionów rzeczywiście wykazała istotnie rzadsze występowanie nowotworów u osób leczonych tymi lekami. Dalsze analizy tego materiału wykazały, że ta znamienna redukcja dotyczy tylko pacjentów leczonych rosiglitazonem, a nie pioglitazonem.

Ocena występowania różnych nowotworów wykazała, że w grupie osób leczonych pioglitazonem istotnie częściej występuje rak pęcherza moczowego, a z kolei istotnie zmniejsza się ryzyko wystąpienia raka sutka. Natomiast w grupie osób leczonych rosiglitazonem wykazano zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka jelita.[11] Badania obserwacyjnie nie dają jednoznacznej odpowiedzi na pytanie, czy leczenie pioglitazonem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania raka pęcherza moczowego. Analiza oparta na danych z Kaiser Permanente Nothern California Diabetes Registry nie wykazała związku leczenia pioglitazonem z występowaniem tego nowotworu.[12]

Podobne wyniki uzyskano, analizując retrospektywnie dane z rejestru Finlandii, Holandii, Szwecji i Wielkiej Brytanii. Dotyczyły one ponad 50 tysięcy pacjentów leczonych pioglitazonem.[13] Natomiast duże badanie kohortowe przeprowadzone w Kanadzie wykazało wzrost ryzyka występowania raka pęcherza moczowego w grupie pacjentów leczonych pioglitazonem i nie stwierdzono takiego ryzyka w grupie osób leczonych rosiglitazonem.[14] Metaanaliza badań oceniających związek leczenia pioglitazonem z rakiem pęcherza moczowego wykazała, że ryzyko to wzrasta w znamienny sposób przy skumulowanej dawce leku powyżej 28000 mg.[15]

Sulfonylomocznik ma znaczenie

Pochodne sulfonylomocznika to najdłużej stosowana grupa doustnych leków przeciwcukrzycowych. Analiza badań randomizowanych wykazała tendencję do częstszego występowania nowotworów w grupie pacjentów leczonych tymi lekami, ale bez znamienności statystycznej.

Podobne wnioski wyciągnięto z badań typu case-control. Jedynie badania kohortowe wskazują, że leczenie pochodnymi sulfonylomocznika wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania nowotworów.[4,16] Retrospektywne badania oparte na bazie danych z Niemiec nie wykazało w grupie osób, u których w monoterapii stosowano pochodne sulfonylomocznika, wzrostu ryzyka wystąpienia nowotworów. Średni czas obserwacji w tej analizie wynosił 4,8 roku.[17]

Metaanaliza 265 badań dotyczących związku leków przeciwcukrzycowych z występowaniem nowotworów zawiera również wyniki 72 badań dotyczących pochodnych sulfonylomocznika. Wykazują one wzrost ryzyka występowania nowotworów związany z tą grupą leków. Nie wykazano natomiast zwiększenia ryzyka zgonu chorych z nowotworami leczonych pochodnymi sulfonylomocznika.[18]

Inne analizy pokazują różnice pomiędzy wpływem różnych pochodnych sulfonylomocznika na występowanie nowotworów. Zwiększone ryzyko nowotworów jest związane przede wszystkim ze stosowaniem glibenclamidu.[19] Potwierdza to inna analiza typu case-control. Należy podkreślić, że u pacjentów leczonych ponad 3 lata gliklazydem zmniejsza się ryzyko wystąpienia nowotworów. Jest to bardzo ważna obserwacja, która pokazuje różnice wpływu poszczególnych leków z grupy pochodnych sulfonylomocznika na ryzyko rozwoju nowotworów.[20]