Glinidy

Drugą grupą leków stymulujących sekrecję insulin są glinidy. Leki z tej grupy nie są powszechnie stosowane w praktyce lekarskiej. Niewiele jest też badań oceniających ich wpływ na ryzyko wystąpienia nowotworów. W 8 badaniach: 2 randomizowanych, 3 kohortowych i 3 typu case-control nie wykazano związku tej grupy leków z częstszym występowaniem chorób nowotworowych.[18,21]

Akarboza

Kolejną grupę doustnych leków hipoglikemizujących stanowią inhibitory α-glukozydazy. Przedstawicielem tej grupy jest akarboza. Lek ten hamuje trawienie wielocukrów i obniża w ten sposób poposiłkowe stężenie glukozy. Działa stosunkowo słabo i nie jest powszechnie stosowany w leczeniu cukrzycy w Polsce. Niewiele jest również doniesień na temat jego związku z występowaniem nowotworów. W badaniu Barcelona nie wykazano związku tej grupy leków z ryzykiem wystąpienia nowotworów.[21]

Badania przeprowadzone na Tajwanie, gdzie leki tej grupy są popularne, wskazują na wzrost ryzyka występowania raka nerki.[22] Ta sama grupa badaczy wykazała w dużych badaniach populacyjnych zmniejszenie częstości występowania raka płuc i żołądka u osób leczonych inhibitorami α-glukozydaz.[23,24]

Inkretyny do dalszej obserwacji

W ostatnich latach pojawiły się nowe grupy leków przeciwcukrzycowych, które coraz częściej stosujemy u naszych pacjentów. Należą do nich leki inkretynowe. Do tej grupy leków zaliczamy analogi GLP-1 oraz inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Zwiększona stymulacja receptorów GLP-1 może prowadzić do częstszych zapaleń trzustki i ewentualnie poprzez przewlekłe zapalenie trzustki do rozwoju raka tego narządu. Na modelu zwierzęcym wykazano również rozrost komórek C tarczycy i rozwój raka rdzeniastego tarczycy u zwierząt otrzymujących GLP-1.

Analiza zdarzeń niepożądanych z bazy danych FDA z lat 2004-2009 wykazała znamiennie częstsze występowanie zapalenia trzustki u osób leczonych exenatydem i sitagliptyną w porównaniu z innymi grupami leków. W grupach otrzymujących leki inkretynowe częściej odnotowywano również występowanie raka trzustki, a u pacjentów otrzymujących exenatyd również częściej występował rak tarczycy. Nie stwierdzono różnic w występowaniu innych nowotworów. Autorzy tego doniesienia podkreślają słabe strony analizy i wyciągają bardzo ostrożne wnioski.[25] Retrospektywne badanie kohortowe obejmujące dane 182 428 pacjentów leczonych z powodu cukrzycy doustnymi lekami, z których 28 370 osób otrzymywało leki inkretynowe, nie potwierdziło wzrostu ryzyka występowania raka trzustki w tej grupie. Natomiast porównanie częstości występowania tego nowotworu u pacjentów z cukrzycą i w porównywalnej grupie bez cukrzycy wykazało czterokrotny wzrost ryzyka u osób z cukrzycą.[26]

Duże badanie kohortowe obejmujące 972 384 pacjentów z Kanady, USA i Wielkiej Brytanii nie wykazało częstszego występowania raka trzustki u pacjentów leczonych lekami inkretynowymi w porównaniu z chorymi leczonymi pochodnymi sulfonylomocznika.[27] Metaanaliza randomizowanych badań, w których porównywano leki inkretynowe z placebo lub z innymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi, nie wykazała zwiększonego ryzyka występowania raka trzustki u pacjentów leczonych lekami inkretynowymi. Co więcej, w badaniach trwających dłużej, powyżej 104 tygodni, ryzyko to było niższe w grupach chorych otrzymujących inkretyny. Metaanaliza obejmowała badania leków inkretynowych stosowanych zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemizującymi, najczęściej z metforminą.[28]

Podobne tendencje zaobserwowano w badaniu kohortowym Azoulay i wsp.[27] Przytoczone analizy nie pozwalają na jednoznaczne stwierdzenie, że leczenie lekami inkretynowymi zwiększa ryzyko wystąpienia raka trzustki. Stosunkowo krótkie doświadczenia kliniczne z tą grupą leków wskazują na konieczność dalszej obserwacji i ostrożność w stosowaniu tych leków zwłaszcza u pacjentów z chorobami trzustki.

Nowa grupa leków bez zarzutu?

Najmłodsza grupa leków przeciwcukrzycowych to inhibitory transporterów sodowo-glukozowych SGLT-2 (sodium-glucose transporter 2), odpowiedzialnych za wchłanianie zwrotne glukozy w kanalikach nerkowych. Leki tej grupy nie wpływają na sekrecję insuliny ani na wrażliwość tkanek na ten hormon. Powodują natomiast zwiększone wydalanie glukozy przez nerki. Leki te skutecznie obniżają glikemię i dodatkowo wpływają na obniżenie ciśnienia tętniczego i redukcję masy ciała. Badanie z przedstawicielem tej grupy empagliflozyną wykazało działanie kardioprotekcyjne (EMPA-REG).

Wszystkie te cechy nowej grupy leków zachęcają do ich stosowania. Badania doświadczalne z hodowlą komórek oraz badania prowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu tej grupy leków na rozwój nowotworów. W trakcie badań klinicznych II i III fazy z dapagliflozyną stwierdzono częstsze występowanie przypadków raka pęcherza moczowego i raka sutka w grupie pacjentów leczonych tym lekiem niż w grupie kontrolnej. Analiza danych pacjentów nie pozwala na wykazanie jednoznacznego związku występowania nowotworów z przyjmowaniem dapagliflozyny. Wydaje się raczej, że choroba nowotworowa w tych przypadkach rozwinęła się wcześniej, a ujawniła się w trakcie leczenia tym lekiem. W przypadku badań z zastosowaniem kanagliflozyny nie wykazano częstszego występowania wyżej wymienionych nowotworów. Nie obserwowano ani jednego przypadku wystąpienia guza chromochłonnego wśród badanych. Możliwość wystąpienia tego nowotworu sugerowały badania na zwierzętach.[29]

Z drugiej strony pojawiły się interesujące wyniki badań doświadczalnych dotyczących transportu glukozy do guzów nowotworowych. Odbywa się on m.in. z udziałem transporterów glukozowo-sodowych SGLT-2, których ekspresję wykazano w gruczolakorakach trzustki i prostaty. Inhibitory tych transporterów utrudniają przechodzenie glukozy do komórek guza i w ten sposób mogą wpływać na zahamowanie ich rozwoju. Nie można więc wykluczyć działania przeciwnowotworowego nowej grupy leków.[30] Wiążące wnioski będzie można wyciągnąć na podstawie długoterminowych obserwacji i badań klinicznych.

Insulina insulinie nierówna

Insulina jest najstarszym lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy. Wiadomo, że ten hormon, zwłaszcza w dużych stężeniach, wywiera efekt mitogenny. Wiele guzów nowotworowych wykazuje ekspresję receptorów insulinowych. Tak więc hiperinsulinemia sprzyja zarówno powstawaniu nowotworów, jak i może wpływać na przebieg choroby nowotworowej.[31,32]

W 2009 roku w czasopiśmie „Diabetologia” ukazał się artykuł Hemkensa i wsp., przedstawiający wyniki badania kohortowego obejmującego 127 031 pacjentów. Oceniano w nim związek leczenia różnymi rodzajami insulin: ludzkimi i analogami insulin krótko- i długodziałającej z występowaniem raka. Wykazano pozytywną zależność między dawkami wszystkich typów insulin a występowaniem raka. Porównanie insulin analogowych z ludzkimi wykazało zwiększone ryzyko występowania raka w przypadku stosowania analogu insuliny długodziałającej – glarginy.[33] W tym samym numerze ukazały się jeszcze trzy publikacje dotyczące tego problemu. W 4-letnim badaniu obserwacyjnym opartym na szkockiej bazie danych, obejmującej 36 254 pacjentów z cukrzycą oceniano związek leczenia różnymi preparatami insulin z występowaniem nowotworów i nie wykazano wzrostu występowania zarówno wszystkich nowotworów, jak i raka sutka u pacjentów leczonych glarginą.[34]

Kolejne badanie obserwacyjne oparte na szwedzkich bazach danych objęło 114 841 pacjentów. Analiza wykazała wzrost ryzyka występowania raka sutka u kobiet leczonych tylko glarginą w porównaniu z pacjentkami leczonymi innymi rodzajami insulin. Nie wykazano różnic w występowaniu tego nowotworu w grupach pacjentek leczonych glarginą w połączeniu z inną insuliną i leczonych innymi niż glargina insulinami. Nie wykazano też różnicy w występowaniu innych nowotworów między grupami pacjentów leczonych tylko glarginą w porównaniu z pacjentami leczonymi innymi niż glargina insulinami. Obserwacja dotycząca raka sutka może wynikać z przypadkowych wahań występowania tego nowotworu i nie pozwala na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków.[35]

Trzecia z tej serii publikacja przedstawia dane brytyjskie 62 809 chorych z cukrzycą. Oceniano występowanie nowotworów zależnie od sposobu leczenia. Nie wykazano zwiększonego ryzyka rozwoju nowotworów u chorych leczonych analogami insuliny w porównaniu z chorymi leczonymi insulinami ludzkimi.[36]

Duże, trwające 6,5 roku randomizowane badanie ORIGN (the outcome reduction with an initial glargine intervention), obejmujące 12 537 pacjentów, nie wykazało wzrostu ryzyka występowania nowotworów u pacjentów leczonych glarginą w porównaniu z innymi metodami leczenia.[37] Należy zaznaczyć, że celem tego badania była ocena występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, a nie nowotworów. Stosowane w tym badaniu dawki glarginy były stosunkowo niskie. Inne badanie randomizowane, obejmujące ponad tysiąc pacjentów, porównujące efekty leczenia insuliną NPH (neutral protamine Hagedorn) i glarginą nie wykazało różnic w częstości występowania nowotworów w obu grupach.[38] Metaanaliza badań obserwacyjnych, w których uwzględniono dane 1 332 120 pacjentów, nie pozwoliła na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków. Porównano leczenie insuliną z innymi lekami oraz leczenie glarginą z innymi rodzajami insulin. Wykazano związek leczenia insuliną i insuliną glarginą z występowaniem raka trzustki. Leczenie glarginą wiązało się również ze zmniejszeniem ryzyka raka jelita grubego i ze wzrostem ryzyka raka prostaty.[39] Analizując dane z piśmiennictwa, można powiedzieć, że większość z nich przemawia za tym, że glargina jest lekiem bezpiecznym.