Dostęp Otwarty

Zasady farmakoterapii

Flozyny – ich nefroprotekcyjne działanie

Prof. dr hab. med. Jacek Małyszko1

Prof. dr hab. med. Jolanta Małyszko2

1I Klinika Nefrologii, Uniwersytet Medyczny w Białymstoku
2Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

Adres do korespondencji: Prof. dr hab. med. Jolanta Małyszko, Katedra i Klinika Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Żwirki I Wigury 61, 02-091 Warszawa, e-mail: jolmal@poczta.onet.pl

Small jm. opt

Prof. dr hab. med. Jacek Małyszko

Small jmalyszko opt

Prof. dr hab. med. Jolanta Małyszko

Ostatnie lata to bardzo ciekawy okres w leczeniu cukrzycy, szczególnie cukrzycy typu 2. Pojawiły się nowe klasy leków, które korygują zaburzenia szlaków metabolicznych i ingerują w patogenezę hiperglikemii. Ich odkrycie oraz zastosowanie w praktyce klinicznej wprowadziło nowe standardy i perspektywy w leczeniu przede wszystkim najbardziej rozpowszechnionego typu cukrzycy.

Nowe klasy leków to agoniści receptora GLP-1 (peptydu glukagonopodobnego 1), inhibitory DPP-4 (gliptyny) oraz inhibitory kotransportera sodowo-potasowego typu 2 (inhibitory SGLT2, flozyny).

W leczeniu cukrzycy, aby uzyskać przeżycie pacjentów jak najbliższe chorym bez tej choroby, wymagana jest terapia wieloczynnikowa ukierunkowana na normalizację glikemii, zaburzeń lipidowych, ciśnienia tętniczego oraz masy ciała. Jednak po wielu latach trwania choroby bardzo często rozwijają się powikłania sercowo-naczyniowe oraz cukrzycowa choroba nerek. Cukrzyca typu 2 jest obecnie najczęstszą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. Dla nefrologów szczególnie interesujące wydają się inhibitory SGLT2 – flozyny, głównie z dwóch powodów:

  • mechanizmu ich działania, który jest ulokowany w nerkach,
  • potencjalnego działania nefroprotekcyjnego.

Przegląd badań

W ostatnich latach flozyny zostały poddane licznym badaniom, których wyniki wykazują korzystny wpływ tej klasy leków nie tylko na zapobieganie powikłaniom sercowo-naczyniowym, ale również wskazują na ich działanie nefroprotekcyjne, chociaż uzyskane korzystne wyniki na funkcję nerek pochodzą z badań ukierunkowanych przede wszystkim na ocenę wpływu tych leków na kontrolę cukrzycy i powikłania sercowo-naczyniowe, a wpływ na nerki i ewentualne działanie nefroprotekcyjne nie było głównym celem tych badań.

Flozyny są grupą leków coraz szerzej stosowaną, szczególnie po wynikach badania EMPA-REG OUTCOME,[1] w którym wykazano, że dołączenie empagliflozyny do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym pozwala na istotną, 38-proc. redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dodatkowo empagliflozyna o 1/3 zmniejszyła śmiertelność całkowitą. Korzystny efekt empagliflozyny był niezależny od wyrównania glikemii.

Takich wyników nie miał wcześniej żaden lek przeciwcukrzycowy. Dodatkowo w tym badaniu wykazano, że empagliflozyna wykazuje działania ochronne na nerki. Dodana do standardowej terapii u chorych z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym ograniczała ryzyko mikroangiopatii oraz spowalniała rozwój przewlekłej choroby nerek (PChN). Chorzy na cukrzycę stosujący empagliflozynę rzadziej wymagali leczenia nerkozastępczego.

W analizie nerkowych punktów w badaniu EMPA-REG OUTCOME,[2] u pacjentów leczonych empagliflozyną stwierdzono istotną redukcję złożonych punktów końcowych obejmujących progresję do makroalbuminurii, podwojenie stężenia kreatyniny, rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego lub zgon z przyczyn nerkowych (HR: 0,61; 95 proc. CI 0,53-0,70). Podobne wyniki uzyskano w analizie post hoc. Pacjenci leczeni empagliflozyną mieli zmniejszoną częstość złożonych nerkowych punktów końcowych, takich jak: podwojenie stężenia kreatyniny, rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego lub zgon z przyczyn nerkowych (HR: 0,54; 95 proc. CI 0,40-0,75).

Te istotne różnice były tej samej wielkości w porównaniu z placebo dla wszystkich składowych, takich jak: progresja do makroalbuminurii (HR: 0,62; 95 proc. CI 0,54-0,72), podwojenie stężenia kreatyniny z towarzyszącym obniżeniem eGFR < 45 ml/min/1,73 m2 (HR: 0,56; 95 proc. CI 0,39-0,79), rozpoczęcie leczenia nerkozastępczego (HR: 0,45; 95 proc. CI 0,21-0,97). Warto podkreślić, iż częstość ostrego uszkodzenia nerek czy epizodów hiperkaliemii była niższa lub podobna w grupie leczonej empagliflozyną w porównaniu z placebo, niezależnie od wyjściowej funkcji nerek.

Wynik tego badania, wykazujący korzystny wpływ na nerki, nie jest charakterystyczny tylko dla empagliflozyny, ale wykazano go również dla innych leków z tej grupy: kanagliflozyny (badanie CANVAS) i dapagliflozyny (badanie DECLARE-TIMI). W badaniu CANVAS, gdzie 20,1 proc. pacjentów miało wyjściowy eGFR < 60 mL/min/1,73 m2, zaobserwowano podobne wyniki dotyczące nerkowych punktów końcowych.[3] Aczkolwiek na podstawie punktów wyjściowych nerkowe punkty końcowe nie były istotne statystycznie, jednak kanagliflozyna powodowała obniżenie o 40 proc. złożonych punktów nerkowych takich jak: obniżenie eGFR, konieczność leczenia nerkozastępczego czy zgon z przyczyn nerkowych (HR: 0,60; 95 proc. CI 0,47-0,77).

W odniesieniu do działań niepożądanych najczęściej spotykane były diureza osmotyczna oraz odwodnienie, wynikiem czego były przypadki ostrego uszkodzenia nerek czy hiperkaliemii. Redukcja złożonych punktów nerkowych u leczonych kanagliflozyną była niezależna od współistnienia CKD i stała we wszystkich badanych przedziałach eGFR (wyjściowy eGFR ≥ 90, od 60 do < 90, od 45 do < 60 i < 45 mL/min/1,73 m2) (p różnorodność = 0,28 i > 0,50, odpowiednio).[4]

W ostatnio opublikowanej analizie nerkowych punktów końcowych w badaniu CANVAS[5] kanagliflozyna powodowała zmniejszenia częstości podwojenia stężenia kreatyniny, konieczności leczenia nerkozastępczego czy zgonu z przyczyn nerkowych (HR: 0,53; 95 proc. CI 0,33-0,84). Ten efekt był obserwowany we wszystkich badanych przedziałach eGFR. Podwojenie stężenia kreatyniny było istotnie zmniejszone (HR: 0,50; 95 proc. CI 0,30-0,84), ale częstość rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego nie uległa istotnej zmianie (HR: 0,77; 95 proc. CI 0,30-1,97).

W badaniu DECLARE-TIMI 58 nerkowe złożone punkty końcowe, takie jak wtórne punkty końcowe, obejmowały spadek eGFR o ≥ 40 proc. do < 60 mL/min/1,73 m2, osiągnięcie schyłkowej niewydolności nerek czy zgon z przyczyn nerkowych lub sercowo-naczyniowych. Ten złożony punkt końcowy wystąpił u 4,3 proc. leczonych dapagliflozyną vs. 5,6 proc. w grupie placebo (HR: 0,76; 95 proc. CI 0,67-0,87).[6] Należy podkreślić, iż z klinicznego punktu widzenia włączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych do złożonego nerkowego punktu końcowego nie jest uprawnione. Aczkolwiek autorzy właściwie klasyfikowali bardziej odpowiednie punkty końcowe takie jak: spadek eGFR o ≥ 40 proc. do < 60 mL/min/1,73 m2, osiągnięcie schyłkowej niewydolności nerek czy zgon z przyczyn nerkowych, które wystąpiły u 1,5 proc. leczonych dapagliflozyną vs. 2,8 proc. w grupie placebo (HR 0,53; 95 proc. CI 0,43-0,66). Nie podano natomiast HR dla nerkowych złożonych punktów końcowych czy poziomu albuminurii w kolejnych pracach. Analiza podgrup w zależności od wyjściowego eGFR (> 90, 60-90 i < 60 mL/min/1,73 m2) nie wykazała różnic w złożonych nerkowych punktach końcowych.

Choć w badaniu DECLARE-TIMI pacjenci mieli mniej zaawansowaną CKD, co skutkowało mniejszą ilością zdarzeń, to wszystkie trzy badania z inhibitorami SGLT2 wykazały ten sam efekt na złożone nerkowe punkty końcowe, takie jak: podwojenie stężenia kreatyniny (lub odpowiednie zmniejszenie eGFR), konieczność leczenia nerkozastępczego czy zgon z przyczyn nerkowych.

Wpływ inhibitorów SGLT2 na nerki wynikający z dotychczasowych badań:

  • Ostre, nie za duże, ale odwracalne obniżenie eGFR w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia.
  • Opóźnienie pogorszenia funkcji nerek w czasie ich długiego stosowania w leczeniu.
  • Zmniejszenie albuminurii.

Rezultaty dużych badań klinicznych w leczeniu nerek

  • Empagliflozyna, kanagliflozyna oraz dapagliflozyna wykazują długotrwały nefroprotekcyjny efekt (badania: EMPA-REG OUTCOME, CANVAS i DECLARE).
  • SGLT2 inhibitory wykazują pozytywny efekt na nerki nawet u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek, efekt jest niezależny od ich wpływu na kontrolę glikemii.
  • SGLT2 inhibitory obniżają ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u osób z przewlekłą chorobą nerek. Ten efekt nie zależy od wyjściowej funkcji nerek i albuminurii.
  • SGLT2 inhibitory obniżają albuminurię niezależnie od ich efektu na glukozę, obniżania ciśnienia tętniczego i innych efektów metabolicznych.