Działanie nefroprotekcyjne flozyn nie jest dokładnie wyjaśnione. Na pewno nie jest proste i zapewne odgrywa rolę kilka różnych mechanizmów (tab. 1):[7]

Tabela 1. Potencjalne mechanizmy działania nefroprotekcyjnego flozyn – hipotezy[7]

• Redukcja stężenia glukozy (hipoteza toksyczności glukozy).
• Hipoteza hemodynamiczna (lub hipoteza cewkowa).
• Obniżenie ciśnienia tętniczego.
• Hipoteza thrifty substrate (oszczędny substrat).
• Efekt metaboliczny.
• Hipoteza natriuretyczna (efekt natriuretyczny).
• Poprawa utlenowania nerek.
• Wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron.
• Obniżenie aktywności układu współczulnego.
• Inne mechanizmy.

1. Obniżenie stężenia glukozy i jej toksyczności

Efekt nefroprotekcyjny inhibitorów sglt2 jest na pewno w dużej części wynikiem obniżenia stężenia glukozy. Dobra kontrola glikemii – co wiadomo od wielu lat – jest związana ze zmniejszeniem incydentów mikroangiopatii, w tym nefropatii cukrzycowej.

2. Hipoteza hemodynamiczna (inaczej cewkowa)

Jest to najbardziej popularna teoria korzystnego wpływu inhibitorów sglt2 na nerki.

Przywrócenie cewkowo-kłębuszkowej równowagi prowadzi do obniżenia ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego i obniżenia hiperfiltracji. Zmniejszenie białkomoczu z powodu obniżenia ciśnienia wewnątrzkłębuszkowego jest związane z długotrwałym efektem nefroprotekcyjnym.

3. Hipoteza obniżenia ciśnienia tętniczego

Obniżenie ciśnienia tętniczego o około 4/2 mmHg i naczyniowej sztywności oraz przywrócenie właściwego spadku ciśnienia tętniczego, a także redukcja wrażliwości na sól współuczestniczą w nefroprotekcyjnym działaniu inhibitorów sglt2.

4. Hipoteza thrifty substrate (oszczędny substrat)

Związany z lekiem wzrost produkcji ketonów prowadzi do zmniejszenia hipoksji nerkowej.

5. Hipoteza efektów metabolicznych

Flozyny wpływają na wiele procesów metabolicznych. Powodują obniżenie masy ciała o kilka kilogramów (co najmniej o 2-3 kg) i tkanki tłuszczowej, co może być przyczyną ich efektu nefroprotekcyjnego, tak jak ich działanie powodujące zmniejszenie stężenia kwasu moczowego. Również powodowana przez te leki hiperglukagonemia może mieć efekt korzystny na funkcję nerek.

6. Hipoteza natriuretyczna

Obniżenie aktywności Na⁺/H⁺ systemu przeciwprądowego w cewkach proksymalnych (nhe3) prowadzi do wzrostu natriurezy, co może w dłuższej perspektywie również mieć działanie nefroprotekcyjne.

7. Hipoteza poprawy nerkowego utlenowania

Flozyny powodują obniżenie reabsorpcji sodu i glukozy w cewce proksymalnej. Jest to związane z obniżeniem zużycia tlenu, co w konsekwencji zmniejsza zapotrzebowanie energetyczne. Ponadto powodują zwiększenie hematokrytu ze względu na hemokoncentrację lub bezpośredni wpływ nadmiaru produkcji erytropoetyny, co w rezultacie prowadzi do poprawy utlenowania nerek. Flozyny powodują również wzrost ekspresji hif-1 czynnika indukującego hipoksję, co prowadzi do wzrostu produkcji erytropoetyny i bezpośredniego efektu nefroprotekcyjnego.

8. Wpływ na układ renina-angiotensyna-aldosteron