dr n. med. Irmina Korzeniewska-Dyl

Wprowadzenie

Cukrzyca typu 1 i typu 2 to zupełnie odmienne pod względem patomechanizmu choroby. Cechą, która je łączy, jest hiperglikemia. Wiadomo, że hiperglikemia odgrywa istotną rolę w procesie zapalenia i wpływa niekorzystnie na progresję powikłań cukrzycy. Pacjenci z cukrzycą są podatni na różnego rodzaju zakażenia, a kontrola glikemii jest koniecznym warunkiem skutecznego opanowania infekcji. Nawet pojedynczy epizod hiperglikemii może potęgować stres oksydacyjny, prowadzić do apoptozy komórek, dysfunkcji śródbłonka, stymulować agregację płytek krwi i krzepnięcie, co przekłada się na sprawność mechanizmów obronnych w zakażeniach. Cukrzyca zwiększa ryzyko zachorowania na choroby zakaźne, w tym wywołane przez: Mycobacterium tuberculosis, Burkholderia pseudomallei, bakterie Gram(-), szczególnie Escherichia coli i Klebsiella, jak również Staphylococcus aureus, Streptococcal species i wirusy grypy^1-5.

Wpływ hiperglikemii na wrodzone i nabyte mechanizmy odporności

Wrodzona odpowiedź na zakażenie zależy od sprawnego działania układu dopełniacza oraz komórek: monocytów, makrofagów, neutrofilów, eozynofilów oraz bazofilów. Hiperglikemia związana ze zwiększonym dokomórkowym transportem glukozy ma bezpośredni szkodliwy wpływ na komórki odporności – w mechanizmie glukotoksyczności^6,7. Wysokie wewnątrzkomórkowe stężenie glukozy prowadzi do nadmiernego tworzenia wolnych rodników tlenowych, które uszkadzają błony lipidowe, kwasy nukleinowe i białka. To toksyczne działanie zależy w głównej mierze od natężenia i czasu trwania hiperglikemii. Wiadomo natomiast, że zastosowanie insuliny moduluje wrodzoną odpowiedź immunologiczną niezależnie od jej wpływu na wyrównanie glikemii^8,9. Hiperglikemia negatywnie oddziałuje na neutrofile: zmniejsza ich zdolność do fagocytozy, osłabia funkcje bakteriobójcze oraz ogranicza możliwości tworzenia przez nie zewnątrzkomórkowych pułapek uśmiercających bakterie w razie niemożności ich sfagocytowania¹⁰.

Negatywny wpływ cukrzycy i hiperglikemii na wrodzone mechanizmy odporności dobrze ilustrują zaburzenia obserwowane u chorych z cukrzycą zakażonych prątkiem gruźlicy. Cukrzyca potraja ryzyko rozwoju czynnej gruźlicy, ponadto zmniejsza szanse na skuteczność terapii przeciwprątkowej i zwiększa śmiertelność w przebiegu gruźlicy. U chorych z cukrzycą stwierdza się opóźnioną oraz osłabioną wrodzoną odpowiedź immunologiczną po kontakcie z M. tuberculosis, zmniejszone zdolności chemotaktyczne i fagocytarne makrofagów, zaburzoną fagocytozę przez neutrofile, osłabioną produkcję cytokin przez limfocyty T CD4 w odpowiedzi na kontakt z prątkiem oraz zmniejszenie ilości limfocytów T regulatorowych (Treg). Wykazano w cukrzycy defekt obrony na poziomie składowych dopełniacza, skutkujący możliwością przetrwania prątków gruźlicy wewnątrz jednojądrzastych fagocytów.

Z kolei dobre wyrównanie cukrzycy obniża ryzyko wystąpienia czynnej gruźlicy – u pacjentów z dobrą kontrolą glikemii ryzyko zachorowania na gruźlicę jest podobne jak u osób bez cukrzycy. U chorych na gruźlicę i cukrzycę leczonych metforminą obserwowano jej przeciwzapalne działanie w postaci spadku stężenia osoczowych markerów pobudzenia monocytów⁵. Monocyty krwi obwodowej w odpowiedzi na zakażenie produkują interferon typu I, który jest istotną składową odporności wrodzonej przeciw mikroorganizmom. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że różne stężenia glukozy odmiennie wpływają na produkcję interferonu typu I. Umiarkowana hiperglikemia stymuluje wydzielanie interferonu przez monocyty, podczas gdy znaczna hiperglikemia (>24 mM) je hamuje¹¹.

W wielu badaniach obserwowano istotne zmiany we właściwościach mechanicznych błon limfocytów u chorych z cukrzycą oraz związek między nieprawidłowościami powierzchni limfocytów a ich funkcjami, sekrecją cytokin, enzymów i skłonnością do apoptozy¹².

Hiperglikemia i cukrzyca a przebieg chorób infekcyjnych

Wpływ hiperglikemii oraz współwystępowania cukrzycy na przebieg ciężkich postaci zakażeń, w tym sepsy, nie jest jednoznaczny. Mimo że cukrzyca zwiększa ryzyko rozwoju zakażenia, to jednak znaczenie współwystępowania cukrzycy dla rokowania u chorych septycznych pozostaje kontrowersyjne¹³. Ocena losów 85 000 pacjentów z cukrzycą potwierdziła długoterminowe ryzyko rosnące wraz ze wzrostem hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) dla większości ocenianych punktów końcowych, w tym szczególnie dla ryzyka zakażeń. Zła kontrola cukrzycy przyczyniała się do zwiększonego ryzyka wystąpienia sepsy, rozwoju zakażenia związanego z hospitalizacją oraz ryzyka zgonu¹⁴. Wyższa wartość HbA_1c u chorych z sepsą okazała się niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu podczas hospitalizacji¹⁵.

Metaanaliza oceniająca 6 retrospektywnych badań, z udziałem prawie 27 000 pacjentów poddawanych aloplastyce stawu kolanowego lub biodrowego, wykazała, że zarówno długoterminowe niewyrównanie cukrzycy, które odzwierciedlała wysoka wartość HbA_1c, jak i okołooperacyjna hiperglikemia wiązały się ze zwiększonym ryzykiem zakażenia protezy¹⁶. Bardziej zróżnicowany wpływ hiperglikemii obserwowano u osób krytycznie chorych, przebywających na oddziałach intensywnej terapii. Hiperglikemia u osób ciężko chorych to częste zjawisko. Przemijająca hiperglikemia, nazywana stresową, jest skutkiem wątrobowej glukoneogenezy i glikogenolizy^17,18.

Umiarkowana hiperglikemia, tj. stężenie glukozy w granicach 141-199 mg/dl, u chorych z sepsą nie wiązała się z pogorszeniem rokowania krótko- ani długoterminowego i była interpretowana jako mechanizm adaptacyjny do hipoperfuzji, zabezpieczający tkanki obwodowe przed niedoborem glukozy. Zależność śmiertelności od glikemii u ciężko chorych pacjentów septycznych przyjmuje kształt litery U. Znaczna hiperglikemia (>200 mg/dl) wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością zarówno u chorych z cukrzycą wcześniej rozpoznaną, jak i u chorych bez cukrzycy^19,20. Natomiast intensywna kontrola glikemii za pomocą ciągłego dożylnego wlewu z insuliny, tak aby uzyskać glikemie w przedziale 80-110 mg/dl, obarczona jest zwiększonym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii (nawet <40 mg/dl), co również przekłada się na wzrost śmiertelności¹⁴. Z tego względu u chorych z sepsą i krytycznie chorych zaleca się uzyskanie glikemii w granicach 140-180 mg/dl i unikanie wysokich stężeń glukozy (>200 mg/dl), podwyższających osmolalność osocza i powodujących istotne przesunięcia płynów w organizmie^19,21.

Ze względu na niejednoznaczny wpływ hiperglikemii na rokowanie pacjentów w ostrych stanach w późniejszych obserwacjach starano się dokładniej zdefiniować termin stresowej hiperglikemii. Określano ją jako stosunek glikemii stwierdzanej na początku hospitalizacji do średniej glikemii, oszacowanej z wartości HbA_1c (SHR – stress hyperglycemia ratio). Wskazywano SHR jako lepszy niż bezwzględna hiperglikemia czynnik rokowniczy. Obserwacje te wykazały, że stresowa hiperglikemia, wyrażona jako SHR, jest jednak niekorzystnym rokowniczo czynnikiem zarówno u chorych bez cukrzycy, jak i wcześniej chorujących na cukrzycę²².

Receptor programowanej śmierci 1 (PD-1 – programmed death receptor 1) należy do rodziny białek CD28 limfocytów. Może on skutecznie hamować czynność i proliferację limfocytów T, hamować sekrecję interleukiny 2 (IL-2), interleukiny 10 (IL-10) i interferonu γ (IFN-γ), istotnie wpływając na odpowiedź immunologiczną. Wykazano zwiększoną ekspresję PD-1 u chorych septycznych oraz jej związek z zakażeniami wewnątrzszpitalnymi, ciężkością sepsy w skalach Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) i skali niewydolności narządów związanej z sepsą (SOFA – sequential organ failure assessment score) oraz ze śmiertelnością. Stwierdzono, że ekspresja PD-1 na limfocytach T u chorych z cukrzycą typu 2, bez aktywnego zakażenia jest zwiększona, podobnie jak u chorych z sepsą, co sugeruje immunosupresję w obu tych chorobach. Nie obserwowano natomiast dalszego wzrostu ekspresji tego białka u chorych na cukrzycę typu 2 w przypadku ciężkiej sepsy, co znaczyłoby, że współwystępowanie cukrzycy nie pogarsza sytuacji pacjentów septycznych²³.

Można wnioskować, że sam fakt rozpoznania cukrzycy, mimo że zwiększa ona podatność na zakażenie, nie determinuje jego przebiegu. Większe znaczenie rokownicze wydają się mieć natężenie i przewlekłość hiperglikemii, znajdujące odbicie w wartości HbA_1c. To z kolei oznacza, że wysiłki koncentrujące się na osiągnięciu optymalnej i bezpiecznej glikemii w cukrzycy powinny się przełożyć na lepsze rokowanie w czasie poważnego zakażenia.

W celu uniknięcia poważnych powikłań, w tym powikłań infekcyjnych, zaleca się uzyskać optymalną kontrolę glikemii w ciężkich stanach i w okresie okołooperacyjnym za pomocą insulinoterapii w postaci ciągłego dożylnego wlewu z insuliny, a następnie intensywnej insulinoterapii typu baza-bolus, tak by stężenie glukozy mieściło się w granicach 100-180 mg/dl. Rekomenduje się również, aby planowe zabiegi operacyjne, jeżeli to tylko możliwe, odraczać u chorych z przewlekłą i znaczącą hiperglikemią, u których HbA_1c przekracza wartość 8,5%²⁴.

Otyłość – przyczyna przewlekłego zapalenia

Bez wątpienia cukrzyca i hiperglikemia wpływają na skuteczność odpowiedzi immunologicznej. W ostatnim czasie pojawiło się jednak wiele doniesień sugerujących, że cukrzyca typu 2 jest nie tylko przyczyną, ale też skutkiem niekorzystnych zmian w układzie immunologicznym. Cukrzyca charakteryzuje się utrzymywaniem uogólnionego przewlekłego stanu zapalnego o niskim nasileniu oraz aktywacją komórek odporności wrodzonej i nabytej.