Cytokiny i insulinooporność

Zapalenie zaczęto łączyć z cukrzycą już w latach 90. ubiegłego wieku, kiedy w tkance tłuszczowej zwierząt z otyłością i cukrzycą opisano obecność czynnika martwicy nowotworu α (TNF-α – tumor necrosis factor α), podczas gdy neutralizacja TNF-α zwiększała wrażliwość na insulinę i obwodowy wychwyt glukozy u otyłych szczurów. Otyłość i cukrzyca wiążą się z większym stężeniem cytokin zapalnych, takich jak interleukina 1β (IL-1β) oraz IFN-γ, negatywnie modulujących sygnał insulinowy, podczas gdy cytokiny przeciwzapalne interleukina 4 (IL-4) i interleukina 10 (IL-10) korzystnie wpływają na insulinowrażliwość²⁵.

U chorych z cukrzycą typu 2 obserwowano podwyższone wartości receptorów dla cytokin zapalnych sIL-6R, sTNFR1 oraz chemokin: CCL19, CCL20, CCL21 i CXCL11²⁶.

Limfocyty T, makrofagi i rozwój cukrzycy typu 2

Nadmierna ilość tkanki tłuszczowej przekłada się na rozwój przewlekłego zapalenia. Głównymi komórkami zapalnymi w wychwytującej glukozę tkance tłuszczowej są makrofagi, których bardzo dużą liczbę (nawet do 50% wszystkich komórek) obserwuje się u osób otyłych, podczas gdy u osób szczupłych stanowią one ok. 5% wszystkich komórek tkanki tłuszczowej²⁵.

W tkance tłuszczowej obecne są 2 linie makrofagów: prozapalna M1, powstająca pod wpływem czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF – granulocyte-macrophage colony stimulating factor), oraz przeciwzapalna M2, różnicująca się pod wpływem IL-4. Makrofagi naciekają rozrastającą się tkankę tłuszczową, wywołując stan zapalny, i stanowią ogniwo łączące otyłość z insulinoopornością. U osób otyłych makrofagi tkanki tłuszczowej wykazują zdecydowaną polaryzację w kierunku linii prozapalnej M1. Makrofagi M1 produkują prozapalne cytokiny, rekrutujące nową falę monocytów z krwi obwodowej do tkanki tłuszczowej. Utrata przez makrofagi receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARγ – peroxisome proliferator activated receptor γ), którego ekspresja w prawidłowych warunkach jest pobudzana przez IL-4, może również prowadzić do upośledzonej wrażliwości na insulinę w wątrobie i mięśniach. Zakłócenie ekspresji PPARγ na komórkach mieloidalnych upośledza różnicowanie w kierunku przeciwzapalnej linii M2.

Aktywacja makrofagów podlega kluczowej regulacji przez komórki odpowiedzi nabytej, czyli limfocyty. Limfocyty Th1 i Th17 produkują IFN-γ i interleukinę 17 (IL-17), które stymulują makrofagi M1, tymczasem Th2 i komórki Treg, przez produkcję IL-4, IL-10 i interleukiny 13 (IL-13), promują różnicowanie makrofagów w kierunku przeciwzapalnych M2.

Potwierdzono, że w stanie przedcukrzycowym i w cukrzycy przewagę zyskuje subpopulacja komórek Th1, supresji podlega subpopulacja Th2 i Treg, zarówno w samej tkance tłuszczowej, jak i w komórkach obwodowych. Podobny efekt daje ekspozycja na dietę z wysoką zawartością tłuszczu. Wykazano, że stężenie cytokin prozapalnych produkowanych przez komórki Th1 jest istotnie wyższe u osób z cukrzycą, co sprzyja podtrzymywaniu przewlekłego zapalenia przy udziale komórek odporności wrodzonej²⁵.

Wiele badań świadczy o zwiększonej aktywności prozapalnych komórek Th17, wytwarzających IL-17, która z kolei stymuluje produkcję TNF-α, nasilającego insulinooporność. Wykazano udział komórek Th17 w progresji cukrzycowej choroby nerek oraz w zwiększaniu przepuszczalności nabłonka jelit po ekspozycji na dietę wysokotłuszczową. IL-17 stymuluje produkcję kolejnej prozapalnej cytokiny, interleukiny 22 (IL-22), pobudzającej fagocyty w tkance tłuszczowej do wytwarzania IL-1β, która podtrzymuje przewlekły stan zapalny²⁵.

Komórki Treg to niewielka liczebnie subpopulacja komórek CD4+ przeciwdziałających nadmiernej odpowiedzi zapalnej i ograniczających uszkodzenie tkanek. Równowaga między liniami prozapalnych komórek Th1 i Th17 a komórkami Treg jest kluczowa dla regulacji mechanizmów odporności i jednocześnie ograniczenia szkód związanych z zapaleniem. W cukrzycy typu 2 Treg mogłyby hamować aktywność komórek Th1 i Th17, by poprawić wrażliwość na insulinę, jednak wykazano, że liczba komórek Treg, a także proporcje Treg/Th1 i Treg/Th17 w cukrzycy typu 2 są obniżone. Ponadto Treg u osób z cukrzycą są bardziej podatne na apoptozę.

Przeciwzapalną aktywność w tkance tłuszczowej wykazują limfocyty T typu komórek naturalnej cytotoksyczności (NK – natural killers). Jest wiele danych świadczących o tym, że komórki NK w tkance tłuszczowej kontrolują miejscowy stan zapalny, chroniąc przed rozwojem zaburzeń metabolicznych w otyłości, jednak ich liczba w cukrzycy także jest zmniejszona²⁵.

Wskazuje się również na udział limfocytów B w rozwoju insulinooporności. U chorych otyłych i z cukrzycą nie stwierdzono zwiększonej liczby tych komórek, wykazano natomiast, że limfocyty B charakteryzują się zwiększoną ekspresją markera CD38, związanego z proliferacją. Limfocyty B uczestniczą w powstawaniu insulinooporności i nietolerancji glukozy przez aktywację Th1 i Th17 oraz tworzenie patogennych immunoglobulin²⁷.

Powyższe obserwacje dowodzą, że polaryzacja limfocytów T na Th1 i Th2, a następnie komórek efektorowych zapalenia, czyli makrofagów, na M1 i M2 w tkance tłuszczowej odgrywa kluczową rolę w procesie zapalnym w otyłości. Z uwagi na silny związek komórek odpornościowych i zapalenia w tkance tłuszczowej z indukcją insulinooporności pojawiła się nawet koncepcja opisująca cukrzycę jako chorobę autoimmunologiczną²⁵.

Jelitowe komórki immunomodulujące a rozwój cukrzycy

Kolejnym wspólnym ogniwem dla układu odpornościowego i cukrzycy typu 2 są jelitowe komórki immunomodulujące (IIC – intestinal immunomodulatory cells). Komórki immunomodulujące mają ogromne znaczenie dla prawidłowego funkcjonowania układu odporności. Jelitowe komórki immunomodulujące, zlokalizowane w błonie śluzowej jelita cienkiego, są uważane za pośredników, za pomocą których flora jelitowa wpływa na odporność organizmu. Wiele badań dowodzi związku jelitowych komórek immunomodulujących z rozwojem insulinooporności i cukrzycy typu 2. Do komórek tych należą różne populacje limfocytów T, scharakteryzowane wyżej²⁸.

Pacjenci z cukrzycą różnią się od osób bez cukrzycy składem jelitowego mikrobiomu. Obserwowano mniejszą liczbę korzystnych kolonii bakteryjnych, takich jak Faecalibacterium prausnitzii i Bacteroides fragilis, a znacznie więcej oportunistycznych patogenów, takich jak Enterobacteriaceae, Streptococcus i Desulfovibrio. Zmiany w składzie jelitowego mikrobiomu w cukrzycy powiązano z przewagą prozapalnych linii limfocytów i dysfunkcją limfocytów Treg. Niektóre cząsteczki produkowane przez niezdrową florę jelitową, takie jak tlenek trimetyloaminy (TMAO), uważa się za mediatory rozwoju cukrzycy typu 2 i czynniki aterogenne²⁹.

Występowanie cukrzycy zdecydowanie wiąże się więc z zaburzoną regulacją układu odpornościowego, także przez zmiany w składzie flory jelitowej i substancje przez nią produkowane.

Ostatnio badano wpływ leczenia hipoglikemizującego na działanie komórek odpornościowych. Lekiem pierwszego wyboru w cukrzycy typu 2 pozostaje metformina, która prowadzi do spadku stężenia jądrowego czynnika transkrypcyjnego κB (NF-κB – nuclear factor κB) i IL-1β, zwiększając wrażliwość na insulinę. Metformina indukuje tworzenie wolnych rodników tlenowych w makrofagach, co prowadzi do zmiany fenotypowej w kierunku makrofagów M2 w mechanizmie częściowo zależnym od kinazy aktywowanej przez AMP (AMPK – AMP-activated protein kinase). Postuluje się przeciwzapalny wpływ leków inkretynowych, szczególnie agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1), co może wyjaśniać ich działanie przeciwmiażdżycowe i obniżające ryzyko sercowo-naczyniowe²⁷.

Podsumowanie

Układ immunologiczny ma liczne powiązania z otyłością, insulinoopornością i cukrzycą typu 2. Jak wskazuje wiele obserwacji, są to powiązania dwukierunkowe. Cukrzyca zaburza działanie układu odporności na kilku piętrach, ale również w jej rozwój zaangażowanych jest wiele komórek immunologicznych. Kompleksowy wpływ różnych preparatów hipoglikemizujących na układ odpornościowy nie był dotychczas przedmiotem analiz. Warto zatem skupić się na tym, co leży u podstaw patofizjologii cukrzycy typu 2, a więc na profilaktyce otyłości, walce z nią, zmianie nieprawidłowych nawyków żywieniowych, istotnie wpływających na skład naszej flory jelitowej. Rekomendowane przez towarzystwa diabetologiczne terapie, preferujące leki o udowodnionym działaniu zmniejszającym ryzyko sercowo-naczyniowe, mają jednocześnie korzystny (redukujący) wpływ na masę ciała. W kontekście coraz bardziej szczegółowej wiedzy na temat związków odpowiedzi immunologicznej z rozwojem cukrzycy nadal, a może tym bardziej aktualne pozostają tak oczywiste zalecenia dotyczące zdrowego stylu życia i żywienia.