Retinopatia i nefropatia

Na podstawie wyników rejestru szwedzkiego, obejmującego 10 398 dzieci i dorosłych poddanych wieloletniej (do 20 lat) obserwacji od momentu diagnozy²², stwierdzono, że statystycznie znamiennie zwiększa się częstość retinopatii proliferacyjnej i makroalbuminurii w ciągu 10-20 lat od rozpoznania choroby u pacjentów z HbA_1c >8,6% (>70 mmol/mol). W przypadku HbA_1c >8,6% ryzyko zaawansowanych powikłań jest następujące: retinopatia proliferacyjna – iloraz szans 5,98 (2,10-17,06, P <0,001), makroalbuminuria – iloraz szans 3,43 (1,14-10,26, P = 0,03). Już przy wartości HbA_1c 7,0-7,4% (53-57 mmol/mol) vs HbA_1c 6,5-6,9% ryzyko rozwoju retinopatii ogólnie wynosi 1,31 (1,05-1,64, P = 0,02), a makroalbuminurii 1,55 (1,03-2,32, P = 0,03).

Badanie przyniosło też inną istotną informację, mianowicie że zależność wystąpienia powikłań ocznych nie jest liniowa w stosunku do HbA_1c. W ciągu 16-20 lat od rozpoznania cukrzycy cięższe postacie retinopatii rozwijają się przy niższych wartościach HbA_1c. Oznacza to, że pomimo długoletniej cukrzycy w wywiadzie trzeba nadal stosować się do zasad wyrównania tej choroby.

Wyniki innego badania obserwacyjnego, Vascular Diabetic Complications in Southeast Sweden (VISS), długoterminowego (20-24 lata), obejmującego 451 chorych na cukrzycę typu 1²³, w którym oceniano długoterminową średnią HbA_1c, pokazały, że wśród chorych z HbA_1c >9,5% (80 mmol/l) 50% miało wykonaną laserokoagulację siatkówki. W grupie z HbA_1c ≤7,6% (60 mmol/mol) tylko 1 chory przeszedł laserokoagulację siatkówki. Mikroalbuminuria występowała u chorych we wszystkich zakresach HbA_1c. Makroalbuminuria pojawiała się tylko u chorych z HbA_1c >7,6%. Ryzyko wystąpienia retinopatii i nefropatii rosło stopniowo wraz ze zwiększaniem się HbA_1c oraz pojawiało się wcześniej przy wyższych wartościach HbA_1c. Autorzy wnioskują, że utrzymanie HbA_1c <7,6% (60 mmol/mol) to wystarczający cel glikemiczny chroniący przed rozwojem makroalbuminurii i ciężkiej nefropatii w ciągu 20 lat od rozpoznania cukrzycy.

Polineuropatia cukrzycowa obwodowa

U chorych na cukrzycę typu 1 stwierdzono związek między wyższymi wartościami HbA_1c, zmiennością HbA_1c a rozwojem polineuropatii obwodowej potwierdzonej badaniem elektrofizjologicznym podczas oceny po ok. 30,6 latach (±5,2) od wstępnego badania wykonanego po średnio 7,7 latach (±3,3) trwania cukrzycy. Żaden z pacjentów, u których rozwinęła się polineuropatia obwodowa, nie miał HbA_1c <7,8% (62 mmol/lmol)²⁴.

Hemoglobina glikowana a powikłania makronaczyniowe w cukrzycy typu 1

Związek między HbA_1c a występowaniem choroby sercowo-naczyniowej (CVD – cardiovascular disease) nie jest tak jednoznaczny jak w przypadku powikłań mikronaczyniowych. CVD występuje częściej²⁵ i w młodszym wieku u chorych z cukrzycą typu 1 w porównaniu z grupą kontrolną i jest główną przyczyną śmiertelności w tej grupie chorych. Dotyczy częściej kobiet niż mężczyzn²⁶. Nefropatia i neuropatia cukrzycowa stanowią również czynniki ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych w cukrzycy typu 1.

W Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study, badaniu prospektywnym poświęconym cukrzycy typu 1, CVD wystąpiła u 46,9% chorych w ciągu 25 lat obserwacji. Po zastosowaniu innego sposobu analizy wyliczono trajektorię HbA_1c, a nie bazowano tylko na wyjściowej lub średniej HbA_1c. W modelach połączonych każdy 1% wzrost trajektorii HbA_1c wiązał się z 1,26-krotnym wzrostem ryzyka CVD (95% CI 1,07; 1,45), po uwzględnieniu wyjściowych poziomów innych czynników ryzyka CVD 1% wzrost trajektorii HbA_1c wiązał się z 1,13-krotnym wzrostem ryzyka (95% CI 0,99; 1,32)²⁷.

W analizie badania DCCT/EDIC po 27 latach obserwacji wykazano, że średnia HbA_1c jest drugim po wieku czynnikiem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych. Na każdy punkt procentowy wzrostu HbA_1c ryzyko jakiegokolwiek zdarzenia sercowo-naczyniowego i poważnego niepożądanego powikłania sercowego (MACE – major adverse cardiac events) (pierwszorzędowy złożony parametr oceny końcowej) rosło odpowiednio o 31% i 42% w DCCT i EDIC. Trzydziestoletnia obserwacja EDIC wykazała, że intensywna terapia cukrzycy, powodująca lepsze wyrównanie glikemii, zmniejszyła ryzyko jakiegokolwiek zdarzenia sercowo-naczyniowego o ok. 1/3 w stosunku do grupy kontrolnej. Świadczy to o istotnej roli hiperglikemii w powikłaniach mikronaczyniowych.

Hemoglobina glikowana a powikłania mikroangiopatyczne cukrzycy typu 2

Ikoniczne badanie UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) obejmujące chorych na cukrzycę typu 2 potwierdziło, że zmniejszenie HbA_1c do 7,0% w grupie leczonej intensywnie w porównaniu z grupą leczoną konwencjonalnie, która osiągnęła 7,9%, skutkowało redukcją powikłań mikronaczyniowych o 25%. Potwierdza to fakt, że hiperglikemia jest główną przyczyną powikłań mikronaczyniowych. Obniżenie HbA_1c o 1% powoduje redukcję powikłań mikronaczyniowych o 35%²⁸.

Metaanaliza badań: UKPDS, Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), Action in Diabetes and Vascular Disease – Preterax and Diamicrone MR Controled Evaluation (ADVANCE) i Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), dotyczących chorych na cukrzycę typu 2, wykazała, że zmniejszenie wartości HbA_1c w grupie leczonej intensywnie skutkuje 13% zmniejszeniem powikłań ocznych oraz 20% zmniejszeniem powikłań nerkowych; nie wykazano korzyści w przypadku neuropatii²⁹.

Hemoglobina glikowana jako predyktor powikłań makronaczyniowych w cukrzycy typu 2

Analiza retrospektywna ponad 50 000 chorych z cukrzycą typu 2 z Singapuru wykazała zależność w kształcie litery J między HbA_1c a śmiertelnością ogólną, chorobą niedokrwienną serca, zawałem mięśnia sercowego, miażdżycą tętnic obwodowych oraz udarem niedokrwiennym mózgu. Zwiększoną częstość wymienionych zdarzeń obserwowano dla wartości HbA_1c <6,0% (42 mmol/mol) i ≥8,0% (64 mmol/mol). Stwierdzono, że zmienność glikemii oceniana jako HVS (HbA_1c variability score) dodatkowo zwiększa ryzyko niepożądanych zdarzeń. Autorzy wnioskują, że utrzymanie HbA_1c na poziomie 6-8% (42-64 mmol/mol) łączy się z najniższą śmiertelnością ogólną i najmniejszymi powikłaniami makronaczyniowymi³⁰. Na podstawie 18-letniej obserwacji w ramach rejestru szwedzkiego chorych z cukrzycą typu 2 stwierdzono, że w przypadku incydentów miażdżycowych największe znaczenie prognostyczne miała HbA_1c, a w przypadku niewydolności serca – wskaźnik masy ciała (BMI – body mass index)³¹.

Kolejne badanie oparte na szwedzkim rejestrze, włączające prawie wszystkich chorych na cukrzycę typu 2 w tym kraju, wykazało, że HbA_1c >7,0 (53 mmol/mol) była najsilniejszym predyktorem wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego (AMI – acute myocardial infarction) i udaru niedokrwiennego mózgu³².

W wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym DISCOVER, obejmującym 15 992 chorych z relatywnie krótko trwającą cukrzycą typu 2 (4,1 lat), stwierdzono pozytywny związek wskaźnika HbA_1c z powikłaniami mikronaczyniowymi, ale nie makronaczyniowymi. Według autorów badania umożliwia to wdrożenie wczesnej interwencji terapeutycznej w celu modyfikacji czynników ryzyka powikłań makronaczyniowych³³.

Podsumowanie

HbA_1c to bardzo ważny element opieki nad pacjentem z cukrzycą. Zrozumienie istoty tego badania przez lekarza i pacjenta ma duże znaczenie dla właściwego prowadzenia terapii przeciwcukrzycowej. Wartość HbA_1c, poza celem terapeutycznym zalecanym przez towarzystwa naukowe, wiąże się z rozwojem przewlekłych powikłań mikro- i makronaczyniowych. Oznacza to istotne pogorszenie jakości życia, kalectwo i skrócenie życia pacjenta.