dr n. med. Aleksandra Kuzan

Produkty końcowe zaawansowanej glikacji (AGE – advanced glycation endproducts) to związki powstające w wyniku glikacji, czyli nieenzymatycznej reakcji między cukrami redukującymi a białkami, lipidami lub kwasami nukleinowymi. AGE zaburzają wydzielanie i działanie insuliny, indukują stan zapalny, przyczyniają się do wzrostu sztywności tkanek i mogą wpływać niekorzystnie na skład mikrobioty jelitowej, co jest podstawą rozwoju makroangiopatii, mikroangiopatii i innych zaburzeń metabolicznych. Można unikać wpływu AGE, stosując dietę niskoglikemiczną, złożoną z produktów niskoprzetworzonych, z suplementacją antyoksydantami i chelatorami metali, takimi jak pirydoksamina, polifenole lub fityniany.

Czym są produkty glikacji?

Glikacja to nieenzymatyczny, wieloetapowy proces, w którym grupa karbonylowa cukru redukującego lub reaktywny produkt rozkładu cukrów (np. związki 1,2-dikarbonylowe) oddziałuje z grupami aminowymi białek (głównie Lys i Arg, ewentualnie Cys w środowiskach redukujących) lub innych makromolekuł (kwasy nukleinowe, lipidy), zmieniając ich właściwości fizykochemiczne (np. potencjał elektrostatyczny, strukturę II-, III- i IV-rzędową, tendencję do agregacji itp.)^1-3. Proces glikacji, po etapach przejściowych z utworzeniem zasady Schiffa, produktu Amadori, reakcjach utleniania, kondensacji, dehydratacji i innych, prowadzi do powstania produktów końcowych zaawansowanej glikacji. Uproszczony schemat reakcji glikacji przedstawiono na rycinie 1.

Rycina 1. Uproszczony schemat powstawania produktów zaawansowanej glikacji białek

Proces ten bywa mylony z glikozylacją, która ma zupełnie inny przebieg i sens biologiczny. Oba procesy można uznać za modyfikacje potranslacyjne z udziałem cukrów, ale glikozylacja należy do kontrolowanych enzymatycznie, fizjologicznych procesów, niezbędnych do poprawnego funkcjonowania odpowiednich białek, podczas gdy glikacja przyczynia się do patologicznych procesów związanych z utratą funkcji modyfikowanych cząsteczek². Fakt, że proces ten przebiega bez udziału enzymów, uniemożliwia kontrolę procesu przez regulację ich ekspresji czy odziaływanie inhibitorów lub efektorów allosterycznych. Czynnikiem, który w największym stopniu odpowiada za intensywność glikacji, jest stężenie substratów. Skoro kluczowym substratem są cukry redukujące (glukoza, fruktoza, glikozo-6-fosforan i wiele innych), logiczną konsekwencją jest to, że u osób z hiperglikemią intensywność zachodzenia glikacji będzie zwiększona^2,4. Dlatego problem glikacji jest bardzo istotny w kontekście opieki diabetologicznej.

Oprócz klasycznych cukrów prostych zidentyfikowano różne prekursory AGE, w tym produkty Amadori pochodzące z glukozy oraz wysoce reaktywne związki dikarbonylowe, takie jak metyloglioksal (MGO), glioksal (GO), 3-deoksyglukozon (3-DG), 3-deoksygalaktozon (3-DGal), 3,4-dideoksyglukozono-3-en (3,4-DGE) (ryc. 1). Prekursory AGE mogą być wytwarzane endogennie poprzez normalne szlaki metaboliczne, w tym glikolizę, peroksydację lipidów i degradację białek. Ponadto egzogenne źródła prekursorów AGE, takie jak dieta, palenie tytoniu i zanieczyszczenia środowiska, przyczyniają się do ogólnego obciążenia organizmu AGE⁵.

W części literatury naukowej glikację zachodzącą w żywności określa się mianem reakcji Maillarda lub brązowieniem nieenzymatycznym. Czasem jednak terminów „glikacja” i „reakcja Maillarda” używa się jako synonimów (niezależnie od tego, czy reakcja zachodzi in vitro, czy in vivo)³. Należy zaznaczyć, że charakterystyczną cechą białek glikowanych jest zmiana barwy i zapachu – typowe brązowienie oraz nabywanie aromatu pieczonych, smażonych i karmelizowanych produktów, które są atrakcyjne dla konsumentów. AGE z pożywienia (dAGE – dietary AGE) są absorbowane z układu pokarmowego i częściowo akumulowane, stąd ich potencjalnie szkodliwy wpływ na stan zdrowia⁶.

Produkty AGE są bardzo różnorodne pod względem struktury i właściwości. AGE mogą występować w postaci adduktów bądź wiązań krzyżowych w obrębie białek lub między nimi. Wyróżnia się wśród nich:

• fluorescencyjne struktury usieciowane, jak pentozydyna i kroslina
• związki fluorescencyjne nieusieciowane, jak argopirymidyna
• związki niefluorescencyjne usieciowane, jak GOLD (glyoxal-derived lysine dimer), MOLD (methylglyoxal-lysine dimer), DOLD [1,3-di (Nε-lysino)-4-(2,3,4-trihydroxybutyl)-imidazolium salt]
• niefluorescencyjne nieusieciowane addukty, jak Nε-(karboksymetylo)lizyna (CML), Nε-(karboksyetylo)lizyna (CEL) i pyralina^1,7.

Poniżej opisano mechanizmy, za pośrednictwem których AGE wpływają na organizm. Znajomość tych mechanizmów pozwala diabetologom na lepsze zarządzanie leczeniem cukrzycy i zapobieganie powikłaniom. Następnie omówiono wykorzystanie wiedzy o glikacji w kontekście diagnostyki cukrzycy i możliwości farmakologicznego wpływania na hamowanie powstawania AGE.

AGE a rozwój stresu oksydacyjnego i stanów zapalnych

Bezpośredni wpływ glikacji na wzrost stresu oksydacyjnego polega na modyfikacji białek układu przeciwutleniającego, co uniemożliwia im pełnienie swojej funkcji (ryc. 2). Na przykład wykazano, że glikacja peroksydazy glutationowej ludzkich erytrocytów zmienia jej stabilność i odporność na ciepło, zmniejszając w ten sposób jej powinowactwo do substratu. Podobnie udowodniono, że modyfikowana przez glikację α-synukleina ma obniżoną zdolność do zapobiegania powstawaniu reaktywnych form tlenu (ROS – reactive oxygen species)².

Rycina 2. Bezpośrednie oddziaływanie glikacji i jej konsekwencje dla ustroju

Glikacja może też pośrednio powodować wzrost stresu oksydacyjnego – poprzez receptory (ryc. 3). AGE są ligandami dla szerokiej gamy białek, m.in. dla RAGE (receptor for advanced glycation end products), AGER1/OST-48 (advanced glycation end-product receptor 1/N-oligosaccharyl transferase 48), galektyny 3, CD36 i receptorów zmiatających, takich jak SR-A1 (scavenger receptor A1), AGER2/SR-B1 i LOX-1 (oxidized low-density lipoprotein receptor 1)^5-7. Część z tych białek po związaniu liganda doprowadza do neutralizacji szkodliwego wpływu AGE (np. AGER1, AGER2), reszta niestety aktywuje różnego rodzaju prozapalne szlaki sygnałowe^5,6.

Rycina 3. Pośrednie (poprzez receptory) odziaływanie i konsekwencje glikacji dla organizmu