AGE mogą kumulować się również w osłonkach mielinowych, które chronią włókna nerwowe. Zmniejsza to zdolność nerwów do efektywnego przewodzenia impulsów nerwowych, co prowadzi do upośledzenia czucia i funkcji ruchowych, typowych dla neuropatii. AGE, przyczyniając się do uszkodzenia naczyń krwionośnych odżywiających nerwy, doprowadzają co niedoboru tlenu i substancji odżywczych w tkance nerwowej, co może powodować apoptozę neuronów i nasilać objawy neuropatii, takie jak mrowienie, drętwienie oraz ból¹².

Egzogenne AGE – implikacje dietetyczne dla diabetyków

Szacuje się, że przeciętna dieta człowieka składa się z ok. 75 mg AGE dziennie⁶. W modelowej diecie (1 l mleka, 500 g produktów piekarniczych i 400 ml kawy) znajduje się 25 mg/24 h (0,36 mg/kg m.c.) samej pyraliny³. W układzie pokarmowym wchłaniane jest od 10% do nawet 80% AGE. Wchłonięte produkty końcowe glikacji są biotransformowane i wydalane lub w inny sposób gromadzą się w różnych tkankach⁶.

Zdolność organizmu do detoksykacji produktów AGE jest trudna do oceny. Glikowane białka są odporne na enzymy proteolityczne, co czyni ich eliminację z organizmu znacząco trudniejszą. Jednak niektóre AGE wiążą się z receptorami AGER1 zlokalizowanymi na makrofagach, limfocytach T, komórkach śródbłonka, komórkach mezangialnych, fibroblastach, komórkach mięśni gładkich i komórkach neuronalnych, prowadząc do wydalenia związanych ligandów drogą nerkową. Szacuje się, że ok. 30% dAGE jest usuwanych z moczem, pod warunkiem że pacjent ma zdrowe nerki, w przeciwnym razie ten odsetek będzie niższy⁶. Dlatego pacjenci z nefropatią są bardziej narażeni na toksyczne działanie AGE.

Doświadczenia in vivo, w których zwierzęta karmiono paszą o wysokiej zawartości dAGE, wykazały, że wysoka ekspozycja na AGE hamuje metabolizm węglowodanów i sprzyja anabolizmowi lipidów, zmianie mikrobioty jelitowej oraz zwiększaniu stężenia aldehydu glicerynowego i pirogronianu w osoczu. Wyniki te świadczą o tym, że ekspozycja na dietetyczne AGE moduluje metabolizm węglowodanów i lipidów w kierunku rozwoju cukrzycy⁸. Aby zapobiec uszkodzeniom spowodowanym egzogennymi AGE, należy przeprowadzać interwencje w zakresie stylu życia, takie jak ograniczenie spożycia kalorii, szczególnie węglowodanów, stosowanie łagodnej obróbki termicznej (gotowanie na parze, gotowanie w wodzie) oraz rekomendowanie aktywności fizycznej⁸.

Warto też zwrócić uwagę na praktyczne zagadnienie diabetologiczno-dietetyczne związane z glikacją, mianowicie na zalecenia dotyczące zamienników klasycznego cukru stołowego. Sacharoza co prawda nie jest cukrem redukującym, ale glukoza i fruktoza, które uwalniają się po działaniu sacharazy, są już typowymi substratami dla glikacji. Liczne badania potwierdzają, że fruktoza jest bardziej aktywna w procesie glikacji niż glukoza, co wynika z jej większej reaktywności chemicznej⁸. Dlatego osobom z cukrzycą i stanem przedcukrzycowym powinno się odradzać fruktozę i owoce bogate we fruktozę. Natomiast ksylitol i erytrytol są alkoholami cukrowymi (poliolami), więc nie biorą udziału w procesie glikacji białek, można więc je uznać za słodziki o niskim indeksie glikemicznym, będące bezpieczną alternatywą dla sacharozy¹³.

Diagnostyka cukrzycy a AGE

Już w latach 70. XX w. pojawił się koncept wykorzystania produktów glikacji w diagnostyce cukrzycy¹⁴. Na przykład wariantu hemoglobiny HbA_1c, który jest glikowany przez glukozę na N-końcowej reszcie waliny łańcucha β. W licznych badaniach populacyjnych stwierdzono, że HbA_1c może wzrosnąć z ok. 5% u zdrowych osób do 7,5-10,6% u pacjentów z cukrzycą. Aktualnie HbA_1c jest stosowana jako miara kontroli metabolicznej, ponieważ odzwierciedla średnie stężenie glukozy w ciągu czasu życia krwinki czerwonej, czyli w ciągu 6-8 tygodni³.

W literaturze przedmiotu trwa ustalanie wartości diagnostycznej również innych analitów związanych z glikacją. Obserwuje się zależności między poziomem glikemii i powikłaniami cukrzycowymi a stężeniem takich parametrów jak glikowana albumina, fruktozamina czy glikowana rozpuszczalna forma białka CD59¹⁵. Okres półtrwania albuminy wynosi ok. 20 dni, więc jej glikowana forma (GA – glycated albumin) weryfikuje kontrolę glikemii na 14-20 dni przed pobraniem krwi¹⁵. Fruktozamina wskazuje kontrolę glikemii w zakresie 10-14 dni przed pobraniem próbki^15,16, a w przypadku pGCD59 jest to czas 1-2 tygodni przed badaniem¹⁷. Krótsze czasy wymienionych parametrów w porównaniu ze złotym standardem, jakim pozostaje HbA_1c, są korzystne w przypadku konieczności oceny skuteczności leczenia hipoglikemizującego w niedługim czasie od wprowadzenia leczenia.

Warto zaznaczyć, że zarówno HbA_1c, jak i GA, fruktozamina oraz pGCD59 nie są produktami zaawansowanej glikacji, tylko produktem Amadori, czyli wczesnymi produktami glikacji. Właściwe AGE, np. CML czy CEL, są mierzone w surowicy i innych próbkach materiału biologicznego, gdzie wykazuje się ich akumulację w związku z cukrzycą i korelację między ich stężeniem a stopniem powikłań cukrzycowych. Jednak nie są używane w rutynowej diagnostyce cukrzycy ze względu na stosunkowo niską specyficzność, kosztowność i złożoność pomiaru (konieczność zastosowania chromatografii cieczowej lub spektrometrii mas) oraz brak ustalonych progów diagnostycznych¹⁵.

Równolegle z poszukiwaniami markerów cukrzycy we krwi trwają poszukiwania nieinwazyjnych metod diagnostycznych związanych z glikacją. Warto wspomnieć o potencjalnie użytecznym diagnostycznie pomiarze fluorescencji skóry i oznaczania stężenia AGE w ślinie. Pierwsza z tych strategii zakłada, że głównymi fluorescencyjnymi związkami w skórze są fluorescencyjne AGE. Jest to metoda dość nisko specyficzna, jednak biorąc pod uwagę, że fluorescencja kolagenu w ludzkiej skórze pochodzi głównie z dwóch źródeł: tyrozyny (Tyr) i wiązań krzyżowych kolagenu, a w kolagenie nie ma reszt tryptofanu ani fenyloalaniny, więc nie interferują one z Tyr, metodę uznaje się na wiarygodną dla pomocniczego szacowania ryzyka powikłań cukrzycowych^9,12. Autofluorescencję skóry (SAF – skin autofluorescence) wykonuje się przy użyciu przenośnego kompaktowego czytnika fluorescencji¹⁸. Badania wykazały, że SAF koreluje ze stężeniem HbA_1c, a nawet wydaje się odzwierciedlać glikemię w dłuższym okresie niż 8-12 tygodni charakterystycznych dla HbA_1c. Zgodnie z doniesieniami SAF pozwala też przewidywać śmiertelność nie tylko u osób z cukrzycą, ale także w populacji ogólnej^19,20. Z kolei pomiar AGE w ślinie jest aktualnie stosowany bardziej do celów naukowych niż diagnostycznych, uważa się jednak, że ma potencjał do monitorowania procesu starzenia i oceny ryzyka chorób związanych z cukrzycą i wiekiem⁸.

Przeciwcukrzycowe strategie terapeutyczne ukierunkowane na hamowanie glikacji

Fizjologicznie kontrola procesu glikacji jest niewielka i ogranicza się do kontroli stężenia substratów bądź szybkości klirensu prekursorów lub samych AGE. Istnieje jednak możliwość posiłkowania się środkami terapeutycznymi mogącymi hamować glikację lub niwelować jej skutki. Wśród wielu możliwości farmakologicznych warto wyróżnić 3 grupy związków.

Pierwszą grupę stanowią czynniki zdolne do blokowania produktów Amadori i zapobiegania ich przekształceniu w AGE, np. aminoguanidyna i pirydoksamina^2,5,7.

Drugą grupą są cząsteczki działające jako związki przełamujące AGE, które mogą odwrócić sieciowanie AGE, ale nie zapobiegają ich powstawaniu, np. ALT-711. Wydaje się, że związek ten jest w stanie odwrócić wywołany cukrzycą wzrost sztywności tętnic i ma działanie renoprotekcyjne^2,7.

O ile pirydoksamina (witamina B₆) jest bezpieczna, o tyle dla aminoguanidyny i ALT-711, mimo że wykazywały obiecujące działanie w badaniach przedklinicznych i we wczesnych fazach badań klinicznych, szczególnie w kontekście ochrony naczyń krwionośnych i nerek w cukrzycy, nie uzyskano wystarczających dowodów na skuteczność i bezpieczeństwo na późniejszych etapach badań, by mogły zostać zatwierdzone jako leki^2,5.

Trzecią grupą są cząsteczki, które zakłócają reakcje uboczne w procesie glikacji, np. chelatory metali i przeciwutleniacze. Oba typy związków eliminują czynniki bezpośrednio lub pośrednio uczestniczące w reakcjach utleniania oraz promujące lub przyspieszające reakcje utleniania, które generują ROS i AGE. Przykładami chelatorów metali są pirydoksamina i fityniany, a przeciwutleniacze to choćby kurkumina, fenole, flawonoidy lub witaminy C i E^2,5. Wiele z tych związków jest pochodzenia naturalnego. Podkreśla się, że mogą być one interesującą alternatywą dla syntetycznych związków hamujących glikację, ponieważ na ogół wykazują niższą toksyczność i są bardziej ekonomiczne².

Inna strategia skupia się na blokowaniu interakcji AGE z ich receptorami komórkowymi, w szczególności RAGE. Można ją realizować na 2 sposoby: blokując RAGE przeciwciałem anty-RAGE bądź dokonywać sekwestracji AGE przez receptory krążące, które nie będą przekazywać prozapalnego sygnału komórkowego. Do tego zastosowania użyteczna jest rozpuszczalna forma RAGE (sRAGE – soluble RAGE), naturalnie występująca skrócona forma receptora. Egzogenne dostarczanie sRAGE wykazało działanie ochronne w przedklinicznych modelach chorób sercowo-naczyniowych związanych z cukrzycą⁵. Wcześniej wspomniane przeciwciała anty-RAGE również odznaczają się pewną skutecznością, aktualnie przechodzą I fazę badań klinicznych, choć zastrzega się, że problematyczna jest tu immunogenność⁵.

Podsumowanie

Współczesna diabetologia zmaga się z wieloma wyzwaniami wynikającymi z rosnącej liczby osób cierpiących na cukrzycę oraz ze zmieniającego się profilu pacjentów i choroby. Wśród mechanizmów przyczyniających się do rozwoju cukrzycy oraz jej powikłań istotną rolę odgrywa proces biochemiczny, jakim jest glikacja, jednak świadomość tego zjawiska wśród pacjentów pozostaje wciąż zbyt niska.