dr n. med. Anita Rogowicz-Frontczak

prof. dr hab. n. med. Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz

Cukrzyca typu 2 – znaczenie wczesnej diagnozy i efekt „pamięci metabolicznej”

Wczesne rozpoznanie cukrzycy typu 2 stwarza szansę na natychmiastowe włączenie interwencji terapeutycznych (zmiana stylu życia, przeciwhiperglikemiczne leki nieinsulinowe lub insulina), zanim dojdzie do nieodwracalnego uszkodzenia narządów¹. Wykazano, że długi okres utajonej hiperglikemii przyczynia się do rozwoju powikłań już przed diagnozą. Z kolei rozpoczęcie intensywnego leczenia zaraz po rozpoznaniu przynosi wymierne korzyści.

Klasyczne badanie UKPDS potwierdziło, że pacjenci z nowo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2, którzy od początku byli intensywnie leczeni (np. insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika, a pacjenci z otyłością – metforminą) mieli mniej powikłań mikroangiopatycznych niż grupa, której po rozpoznaniu cukrzycy zaproponowano tylko interwencję behawioralną. Co więcej, w 10-letniej obserwacji po zakończeniu badania UKPDS stwierdzono utrzymywanie się korzyści mimo zaniku różnic w wartości hemoglobiny glikowanej (HbA_1c) między grupami. W grupie początkowo intensywnie leczonej obserwowano nadal istotnie mniejsze ryzyko powikłań mikroangiopatycznych (o 24%), zawału mięśnia sercowego (o 15%) oraz niższą śmiertelność ogólną o 13% w porównaniu z grupą leczoną mniej intensywnie^2,3. Zjawisko to nazwano efektem „legacy”, czyli właśnie „pamięcią metaboliczną” opartą na założeniu, że wczesna dobra kontrola glikemii pozostawia „dziedzictwo” w postaci długotrwałej redukcji ryzyka przewlekłych powikłań cukrzycy.

Intensywna kontrola glikemii od momentu diagnozy cukrzycy typu 2 widoczna jest w początkowych latach trwania cukrzycy w postaci wpływu na redukcję powikłań mikronaczyniowych (retino-, nefro- i neuropatii). Z kolei wpływ na zmniejszenie ryzyka powikłań makronaczyniowych (np. zawału mięśnia sercowego czy udaru mózgu) ujawnia się po dłuższym czasie. W badaniu UKPDS dodatkowe korzyści w postaci mniejszej liczby zawałów i zgonów stały się widoczne dopiero po kilkunastu latach obserwacji. Oznacza to, że wczesne agresywne leczenie cukrzycy typu 2 może zapobiec wielu zdarzeniom sercowo-naczyniowym w przyszłości, nawet jeśli pacjent później nie utrzyma idealnej kontroli glikemii. Z drugiej strony badania takie jak ACCORD pokazały, że bardzo intensywne obniżanie glikemii u chorych z wieloletnią, zaawansowaną cukrzycą nie przynosi już istotnych korzyści sercowo-naczyniowych, a może być nawet ryzykowne⁴. Podkreśla to znaczenie momentu interwencji.

Wnioskuje się, że największe korzyści uzyskujemy, zaczynając leczenie intensywne możliwie wcześnie, zanim dojdzie do nieodwracalnych zmian naczyniowych. W praktyce klinicznej dąży się do wczesnego wykrywania cukrzycy typu 2 poprzez badania przesiewowe u osób obciążonych czynnikami ryzyka (otyłość, cukrzyca w rodzinie, wiek >45 lat, brak aktywności fizycznej, przebyta cukrzyca ciążowa, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, stan przedcukrzycowy, choroby sercowo-naczyniowe). Coraz więcej towarzystw naukowych zaleca rozpoczynanie badań przesiewowych w młodszym wieku niż do tej pory, np. American Diabetes Association (ADA) zniosło sztywną granicę 45 lat, zalecając badanie przesiewowe w każdym wieku przy nadwadze i obecnych innych czynnikach ryzyka.

Wczesna diagnoza umożliwia natychmiastowe wdrożenie leczenia niefarmakologicznego (dieta, aktywność fizyczna) i farmakoterapii, co – jak wykazano – zmniejsza ryzyko rozwoju wczesnych i późnych powikłań. Warto też zaznaczyć, że szybkie wyrównanie glikemii może poprawić funkcję komórek β trzustki poprzez redukcję efektu glukotoksyczności. Późne rozpoznanie oznacza, że pacjent przez lata miał niekontrolowaną hiperglikemię, co skutkuje wyczerpaniem rezerw wydzielniczych trzustki i większymi trudnościami w osiągnięciu dobrego wyrównania metabolicznego. Wczesne leczenie cukrzycy typu 2 nie ogranicza się jedynie do farmakoterapii przeciwhiperglikemicznej, lecz obejmuje także kontrolę innych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: nadciśnienia tętniczego, dyslipidemii, otyłości czy zaburzeń krzepnięcia. W praktyce przekłada się to na wyraźnie mniejszą liczbę zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych⁵. Z wieloletnich obserwacji wynika, że pierwsze 5-10 lat trwania cukrzycy jest kluczowe dla dalszego przebiegu choroby, stąd znaczenie jak najwcześniejszej i jak najskuteczniejszej interwencji.

Podsumowując: natychmiastowe rozpoczęcie intensywnego leczenia cukrzycy typu 2 tuż po jej wykryciu skutkuje istotną redukcją powikłań mikro- i makronaczyniowych w długim okresie – dzięki efektowi metabolicznej „pamięci metabolicznej”. Wczesna diagnoza pozwala również na efektywniejsze wykorzystanie nowoczesnych terapii, o czym świadczą opisywane dalej badania nad remisją cukrzycy.

Stan przedcukrzycowy – identyfikacja osób z grupy ryzyka i zapobieganie progresji

Stan przedcukrzycowy (prediabetes) definiuje się jako nieprawidłową glikemię na czczo (100-125 mg/dl) i/lub nieprawidłową tolerancję glukozy (glikemia 140-199 mg/dl w 2 h doustnego testu obciążenia 75 g glukozy [OGTT – oral glucose tolerance test]) albo jako podwyższoną wartość hemoglobiny glikowanej (5,7-6,4%). Jest to stan pośredni między normoglikemią a cukrzycą typu 2, w którym ryzyko rozwoju jawnej cukrzycy jest znacznie zwiększone. Szacuje się, że roczna konwersja stanu przedcukrzycowego do jawnej cukrzycy wynosi ok. 5-10%, co oznacza, że w ciągu 5 lat znaczny odsetek tych osób zachoruje na cukrzycę, jeśli nie zostaną podjęte interwencje. Wykrycie stanu przedcukrzycowego u osób z grup ryzyka jest zatem niezwykle istotne, gdyż pozwala na wdrożenie działań zapobiegających progresji⁶.

Najważniejsze badania kliniczne dowodzą, że u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy można skutecznie opóźnić rozwój cukrzycy lub wręcz mu zapobiec. Program zapobiegania cukrzycy (DPP – Diabetes Prevention Program) w USA wykazał, że intensywna zmiana stylu życia (dieta redukcyjna i umiarkowany wysiłek fizyczny prowadzący do ≥7% ubytku masy ciała) zmniejszyła ryzyko rozwoju cukrzycy o 58%, a stosowanie metforminy o 31% w ciągu 3 lat w porównaniu z placebo. Długoterminowa obserwacja prowadzona w programie DPP potwierdziła utrzymywanie się korzystnego efektu nawet po 15 latach od randomizacji, gdzie częstość rozwoju cukrzycy była nadal o 27% niższa w grupie początkowej interwencji intensywnej zmiany stylu życia i o 18% mniejsza w grupie metforminy w porównaniu z grupą kontrolną. Mimo że z czasem różnice się zmniejszyły (po 15 roku obserwacji kumulacyjna zapadalność wynosiła 55% w grupie interwencyjnej vs 62% w grupie kontrolnej), to wciąż widać wyraźną korzyść z podjętych wcześniej działań⁷.

Podobne wyniki odnotowano w innych populacjach, np. fiński program DPS oraz badanie chińskie Da Qing również wykazały ok. 50% redukcję ryzyka rozwoju cukrzycy dzięki zmianie stylu życia. Identyfikacja osób ze stanem przedcukrzycowym pozwala zatem objąć je programami prewencji, takimi jak redukcja masy ciała u osób z nadwagą/otyłością, zwiększenie aktywności fizycznej (np. ≥150 min wysiłku tygodniowo), zmiana diety (ograniczenie kaloryczności, zawartości tłuszczów nasyconych, cukrów prostych). U części pacjentów, zwłaszcza ze wskaźnikiem masy ciała (BMI – body mass index) ≥35 lub kobiet po przebytej cukrzycy ciążowej, rozważa się farmakoterapię prewencyjną metforminą. Badania sugerują także potencjalną rolę innych leków (np. akarboza, pioglitazon), choć nie są one powszechnie stosowane w tym wskazaniu⁸.

Korzyści z interwencji w stanie przedcukrzycowym wykraczają poza samo zapobieganie cukrzycy. Intensywna modyfikacja stylu życia pozytywnie wpływa na ciśnienie tętnicze, profil lipidowy i masę ciała, co łącznie przekłada się na mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowe. Co ważne, już w stanie przedcukrzycowym mogą występować utajone zmiany, np. pogorszenie funkcji śródbłonka czy przerost lewej komory, a także rozwijać się wczesne zmiany w siatkówce. Dlatego wczesna identyfikacja i leczenie stanu przedcukrzycowego mogą zapobiec nie tylko samej cukrzycy, ale też jej powikłaniom. Choć stan przedcukrzycowy nie jest chorobą per se, traktuje się go jako sygnał alarmowy i okazję do wdrożenia intensywnej prewencji. Według danych epidemiologicznych osoby, u których stan przedcukrzycowy powraca do normoglikemii (czy to spontanicznie, czy w wyniku interwencji), są obciążone mniejszym ryzykiem powikłań w przyszłości niż te, u których przejdzie on w jawną cukrzycę lub utrzymuje się przewlekle⁹.

Podsumowując: wykrycie stanu przedcukrzycowego jest istotne, gdyż pozwala na objęcie pacjenta programem zapobiegania cukrzycy. Liczne badania udowodniły, że dzięki zmianie stylu życia (a u wybranych chorych – dzięki metforminie) można zmniejszyć częstość rozwoju cukrzycy typu 2 o mniej więcej połowę. W skali populacyjnej ma to ogromne znaczenie, biorąc pod uwagę narastającą epidemię tej choroby. Każdy rok bez zachorowania na cukrzycę lub całkowite uniknięcie jej rozwoju przekłada się na mniej powikłań oraz lepszą jakość i długość życia pacjentów.

Możliwości remisji cukrzycy i zmniejszenia ryzyka jej rozwoju – rola analogów GLP-1 i tirzepatydu

Rozwój nowoczesnych terapii przeciwcukrzycowych w ostatnich latach stworzył nowe perspektywy w leczeniu cukrzycy typu 2 – nie tylko poprawy kontroli glikemii, ale wręcz remisji choroby u wybranych pacjentów. Remisja cukrzycy typu 2 jest definiowana jako utrzymanie prawidłowych glikemii i HbA_1c <6,5% przez dłuższy czas bez leczenia farmakologicznego¹⁰. Do tej pory najczęściej osiągano ją dzięki intensywnym interwencjom w zakresie stylu życia, np. po zastosowaniu niskokalorycznej diety w badaniu DIRECT wykazano remisję u 46% pacjentów po 12 miesiącach takiej terapii lub po zabiegach chirurgii bariatrycznej^11,12. Obecnie jednak pojawiają się doniesienia, że także leczenie farmakologiczne ukierunkowane na redukcję masy ciała może doprowadzić do remisji cukrzycy typu 2, zwłaszcza jeśli zostanie włączone wcześnie.

Analogi glukagonopodobnego peptydu typu 1 (GLP-1 – glucagon-like peptide 1) od kilku lat stanowią ważną klasę leków w terapii cukrzycy typu 2. Ich mechanizm działania polega na stymulacji receptorów GLP-1, co nasila wydzielanie insuliny zależnie od glikemii, hamuje wydzielanie glukagonu oraz opóźnia opróżnianie żołądka i zmniejsza apetyt. W praktyce prowadzi to do poprawy glikemii oraz istotnej redukcji masy ciała. Randomizowane próby kliniczne wykazały, że analogi GLP-1 mogą obniżać HbA_1c średnio o 1-1,5 p.p., a jednocześnie sprzyjają utracie masy ciała. Korzyści z zastosowania analogów GLP-1 we wczesnej cukrzycy obejmują więc nie tylko poprawę kontroli glikemii tu i teraz, ale również potencjalne spowolnienie progresji choroby.

Poprawa glikemii zmniejsza efekt glukotoksyczności na komórki β trzustki, co może pomóc zachować ich funkcję. Oznacza to, że analogi GLP-1 mogą częściowo odwracać dysfunkcję komórek β w cukrzycy typu 2. Efekt ten wraz z redukcją masy ciała i poprawą wrażliwości na insulinę sprawia, że wcześnie wdrożona terapia analogiem GLP-1 może u części pacjentów doprowadzić do długotrwałej normalizacji glikemii przy mniejszej intensywności leczenia. Należy podkreślić, że wiele analogów GLP-1 (liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd) ma udokumentowane działanie kardioprotekcyjne, przejawiające się zmniejszeniem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (m.in. zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu). Oznacza to, że wczesne wykorzystanie tych leków może nie tylko zmniejszyć ryzyko postępu cukrzycy, lecz także chronić układ krążenia^13,14.