Ponadto wykazano, że analogi GLP-1 mogą zapobiegać rozwojowi cukrzycy u osób z grupy wysokiego ryzyka. Przykładem jest badanie SCALE z udziałem osób z otyłością i stanem przedcukrzycowym, w którym stosowano liraglutyd w dawce 3,0 mg s.c. codziennie w celu redukcji masy ciała. Po 3 latach obserwacji częstość wystąpienia cukrzycy typu 2 wyniosła zaledwie 2% w grupie liraglutydu w porównaniu z 6% w grupie placebo (p <0,0001). Oznacza to ponad 60% redukcję ryzyka rozwoju cukrzycy dzięki terapii analogiem GLP-1, co przypisuje się głównie znaczącej utracie masy ciała (średnio -6,1% vs -1,9% masy ciała) oraz poprawie glikemii na czczo i poposiłkowej. Zatem u pacjentów z otyłością i stanem przedcukrzycowym intensywna terapia ukierunkowana na utratę masy ciała, wspomagana analogiem GLP-1, może zapobiec przejściu stanu przedcukrzycowego w jawną cukrzycę¹⁵.

Najbardziej spektakularne wyniki przynoszą najnowsze leki inkretynowe takie jak tirzepatyd – pierwszy przedstawiciel klasy podwójnych agonistów receptora glukozozależnego peptydu insulinotropowego (GIP – glucose-dependent insulinotropic peptide) i GLP-1. Tirzepatyd łączy działanie inkretynowe GLP-1 z efektem hormonu GIP, co skutkuje jeszcze silniejszą redukcją glikemii i masy ciała. W badaniach klinicznych (program SURPASS) u chorych na cukrzycę typu 2 tirzepatyd powodował obniżenie HbA_1c o ok. 2-2,5 p.p. oraz redukcję masy ciała średnio o 8-12 kg – wyraźnie więcej niż klasyczny analog GLP-1. Tirzepatyd poprawia także parametry funkcji komórek β i insulinooporności: w badaniach wykazano znaczący wzrost wskaźnika HOMA2-B oraz spadek wskaźników insulinooporności przy jego stosowaniu, częściowo niezależnie od utraty masy ciała¹⁶. Te silne efekty metaboliczne przełożyły się na wyjątkowe wyniki w prewencji cukrzycy.

W najnowszym badaniu SURMOUNT-1 oceniano tirzepatyd u osób z otyłością i stanem przedcukrzycowym w długim okresie 176 tygodni. Wyniki są przełomowe: tylko u 1,3% pacjentów otrzymujących tirzepatyd rozwinęła się cukrzyca typu 2 w ciągu 3 lat, podczas gdy w grupie placebo cukrzyca wystąpiła u 13,3% badanych. Oznacza to ok. 92% redukcję ryzyka progresji do cukrzycy dzięki leczeniu tirzepatydem. Ponadto ponad 90% uczestników leczonych tirzepatydem powróciło do normoglikemii (ustąpienie stanu przedcukrzycowego) po 3 latach terapii. Tak skuteczna prewencja cukrzycy nie była dotąd obserwowana w żadnym innym badaniu farmakologicznym. Jest to bezpośredni rezultat dużej redukcji masy ciała – pacjenci przyjmujący tirzepatyd w tym badaniu stracili średnio 15-20% masy wyjściowej, co odpowiada efektom operacji bariatrycznych.

Warto dodać, że tirzepatyd został też przebadany u chorych z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2 w celu indukcji remisji. W jednym z analizowanych protokołów intensywne leczenie tirzepatydem w skojarzeniu z doustnymi lekami i insuliną w początkowym okresie choroby pozwoliło na uzyskanie prawidłowych glikemii i odstawienie insuliny u istotnej grupy pacjentów. Badań nad trwałością takiej remisji jeszcze nie zakończono, ale stanowią one dowód potwierdzający koncepcję, że wcześnie zastosowana potężna interwencja metaboliczna może cofnąć cukrzycę¹⁷.

Analogi GLP-1 oraz tirzepatyd otwierają nowe możliwości nie tylko leczenia, ale też częściowego odwrócenia cukrzycy typu 2. Wdrożone odpowiednio wcześnie u pacjentów (zwłaszcza z krótko trwającą chorobą, bez zaawansowanych powikłań) mogą poprawić funkcję komórek β i insulinowrażliwość na tyle, że pacjent wejdzie w stan remisji. U osób z grup wysokiego ryzyka (stan przedcukrzycowy, otyłość) leki te znacząco obniżają prawdopodobieństwo wystąpienia jawnej cukrzycy. Należy jednak pamiętać, że aby remisja była utrzymana, zwykle konieczne jest kontynuowanie zdrowego stylu życia. W badaniu SURMOUNT po odstawieniu tirzepatydu obserwowano częściowy nawrót hiperglikemii i przyrost masy ciała. Jednak szybkie rozpoznanie cukrzycy i agresywne leczenie nowoczesnymi terapiami daje szansę na zahamowanie postępu choroby, a nawet jej cofnięcie, co stanowi ogromną korzyść dla pacjenta.

Cukrzyca typu 1 – znaczenie wczesnej diagnostyki w redukcji ryzyka kwasicy ketonowej i perspektywy immunomodulacji

Cukrzyca typu 1 charakteryzuje się niedoborem insuliny na skutek autoimmunologicznego niszczenia komórek β trzustki. U znacznej części pacjentów, zwłaszcza dzieci, pierwszym objawem bywa kwasica ketonowa (DKA – diabetic ketoacidosis), stan zagrożenia życia wynikający z ciężkiego niedoboru insuliny. Wczesne rozpoznanie cukrzycy typu 1, zanim rozwinie się pełnoobjawowa kwasica, ma zatem bezpośrednie przełożenie na bezpieczeństwo chorego. Niestety, w populacji ogólnej nawet 20-40% nowych rozpoznań cukrzycy typu 1 u dzieci następuje w przebiegu DKA. W niektórych regionach odsetek ten jest jeszcze wyższy, zwłaszcza u najmłodszych dzieci, u których trudno wcześnie wychwycić pierwsze objawy cukrzycy.

Korzyści z wczesnej diagnozy cukrzycy typu 1 są jednoznaczne: jeśli chorobę rozpozna się przed wystąpieniem ciężkiej kwasicy, można wdrożyć insulinoterapię planowo i uniknąć ostrego zagrożenia życia. DKA wiąże się z ryzykiem obrzęku mózgu, zaburzeń świadomości, a nawet zgonu, ponadto epizod DKA w momencie rozpoznania niekorzystnie rokuje w kontekście przyszłej kontroli metabolicznej (dzieci, u których cukrzycę rozpoznano w DKA, mają zwykle wyższe stężenie HbA_1c w kolejnych latach niż dzieci bez DKA).

W ostatnich latach rozwijane są programy badań przesiewowych w kierunku predyspozycji do cukrzycy typu 1, polegające na oznaczaniu autoprzeciwciał przeciwwyspowych (GAD, IA-2, IAA, ZnT8) u dzieci z populacji ogólnej lub z grup ryzyka. Ideą tych programów (np. Fr1da w Niemczech, TrialNet w USA) jest wykrycie bezobjawowego stadium cukrzycy typu 1 (tzw. stadium 1 lub 2 – obecne autoprzeciwciała, ewentualnie nieprawidłowa glikemia, ale bez objawów klinicznych) i objęcie tych dzieci monitoringiem. Dzięki temu rodzice są świadomi zagrożenia i szybciej rozpoznają pierwsze symptomy, a lekarze mogą wcześniej rozpocząć insulinoterapię. Efekty takiego wczesnego wykrywania są bardzo wymierne: w populacyjnym programie Fr1da w Bawarii odsetek DKA przy nowo rozpoznanej cukrzycy typu 1 spadł z typowych ok. 20% do zaledwie 2,5% u dzieci objętych screeningiem.

Ogółem analizy wykazały, że u dzieci ze stwierdzonym wcześniej prediabetes typu 1 (obecność ≥2 autoprzeciwciał) ryzyko DKA w momencie przejścia do objawowej cukrzycy jest ponad 5-krotnie niższe niż u tych, u których cukrzycę rozpoznano nagle, bez wcześniejszego monitorowania. Wczesna diagnoza wiąże się też z lepszym stanem klinicznym przy włączeniu insuliny – dzieci te mają niższą glikemię i niższe stężenie HbA_1c oraz często zachowaną znaczącą resztkową funkcję wydzielniczą trzustki (wyższy peptyd C) w momencie rozpoznania. To przekłada się na łatwiejsze prowadzenie insulinoterapii (faza „honeymoon”, czyli częściowej klinicznej remisji, może być bardziej wyrażona i dłuższa). Dlatego świadomość objawów cukrzycy typu 1 w społeczeństwie oraz ewentualne programy przesiewowe (choć na razie pilotażowe) przynoszą realne korzyści w postaci mniejszej częstości DKA i lepszej kontroli choroby od początku¹⁸.

Drugim aspektem, dla którego wczesne wykrycie cukrzycy typu 1 ma znaczenie, są możliwości zastosowania terapii modyfikujących przebieg choroby. Cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną i od lat trwają próby zatrzymania procesu destrukcji komórek β za pomocą immunoterapii. Przykładem jest przeciwciało anty-CD3 (teplizumab), które w badaniach u osób z wysokim ryzykiem (krewni z autoprzeciwciałami) opóźniło wystąpienie cukrzycy średnio o 2 lata w porównaniu z placebo. Te obiecujące wyniki spowodowały zatwierdzenie w 2022 r. teplizumabu przez Food and Drug Administration (FDA) jako leku służącego prewencji cukrzycy typu 1 u osób zagrożonych. Oczywiście warunkiem identyfikacji takich osób jest wczesne wykrycie autoimmunizacji, zanim jeszcze pojawią się objawy cukrzycy – stąd rola badań przesiewowych w grupach ryzyka (rodziny chorych)¹⁹.

Jeśli chodzi o chorych już z rozpoznaną cukrzycą typu 1, trwają próby zastosowania immunomodulacji zaraz po diagnozie, aby zachować resztkową czynność komórek β trzustki i wydłużyć okres częściowej klinicznej remisji. Dotychczasowe badania z teplizumabem, rytuksymabem (anty-CD20), abataceptem (modulacja kostymulacji limfocytów T) czy terapiami peptydowymi wykazały pewną skuteczność w ochronie komórek β (np. teplizumab w badaniu Protégé w przypadku nowo rozpoznanej choroby u dzieci spowolnił spadek C-peptydu w ciągu 2 lat), ale efekty te były przejściowe i nie doprowadziły do rutynowego stosowania tych leków zaraz po rozpoznaniu (poza badaniami). Jednak perspektywa jest taka, że w przyszłości wcześniejsze wykrycie choroby (np. na etapie hiperglikemii bezobjawowej – stadium 2) może umożliwić wczesne włączenie leczenia immunomodulującego, co potencjalnie zapobiegnie pełnoobjawowej cukrzycy typu 1 lub przynajmniej pozwoli zachować istotną masę komórek β (co ułatwi kontrolę glikemii i zmniejszy powikłania). Już teraz u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 1 zaleca się możliwie szybkie unormowanie glikemii, ponieważ obserwacje wskazują, że agresywna kontrola w pierwszych miesiącach może wydłużyć remisję częściową i poprawić wyrównanie w kolejnych latach²⁰.

Podsumowując: szybkie rozpoznanie cukrzycy typu 1 jest kluczowe dla bezpiecznego rozpoczęcia leczenia insuliną i zmniejszenia ryzyka rozpoznania w obrazie DKA. Programy wczesnego wykrywania autoimmunizacji pokazują, że można znacząco obniżyć częstość kwasicy ketonowej towarzyszącej nowej diagnozie (np. <5% vs ok. 30% typowo). Ponadto identyfikacja zagrożonych osób stwarza możliwość skorzystania z nowych terapii immunologicznych, które mogą opóźnić rozwój cukrzycy typu 1 lub być może w przyszłości mu zapobiec. Wczesna diagnoza przekłada się też na lepszą kontrolę metaboliczną i potencjalnie mniej powikłań przewlekłych w przyszłości, ponieważ pozwala maksymalnie wykorzystać okres resztkowej sekrecji insuliny przez komórki β.

Cukrzyca typu 3 (wtórna) – etiologia, diagnostyka i znaczenie szybkiego rozpoznania

Termin „cukrzyca typu 3” bywa stosowany w odniesieniu do cukrzycy wtórnej, czyli takiej, której bezpośrednią przyczyną jest inna określona choroba lub czynnik zewnętrzny. Najczęstszym wariantem cukrzycy wtórnej jest tzw. cukrzyca typu 3c (pankreatogenna), wynikająca z uszkodzenia trzustki, np. na tle przewlekłego zapalenia trzustki, nowotworu trzustki, mukowiscydozy czy urazu/zabiegu operacyjnego. Inne przyczyny cukrzycy wtórnej (czasem oznaczane ogólnie jako typ 3) to m.in. endokrynopatie (zespól Cushinga, akromegalia, nadczynność tarczycy, hiperaldosteronizm pierwotny), hemochromatoza, stosowanie niektórych leków (np. przewlekłe podawanie glikokortykosteroidów [GKS], atypowych neuroleptyków, leczenie takrolimusem, interferonem) lub rzadkie zespoły genetyczne. Znaczenie szybkiego rozpoznania cukrzycy wtórnej polega na tym, że często wymaga ona odmiennego podejścia terapeutycznego oraz leczenia choroby podstawowej²¹.

Ponadto w niektórych przypadkach cukrzyca może być pierwszym objawem poważnej choroby. Między innymi pojawienie się cukrzycy u osoby dorosłej bez klasycznych czynników ryzyka może sygnalizować rozwijającego się raka trzustki. Tymczasem w jednym z badań stwierdzono, że tylko połowa pacjentów z cukrzycą wywołaną chorobą trzustki miała poprawnie rozpoznany typ cukrzycy, a u prawie 40% została błędnie zaklasyfikowana jako cukrzyca typu 2. Prawidłowa identyfikacja cukrzycy typu 3c ma istotne implikacje: w cukrzycy pankreatogennej często dochodzi jednocześnie do niedoboru enzymów trzustkowych (niewydolność zewnątrzwydzielnicza) oraz niedoboru glukagonu, co zwiększa skłonność do wahań glikemii (ryzyko zarówno hiperglikemii, jak i hipoglikemii). Leczenie takich chorych wymaga więc nie tylko insulinoterapii (często potrzebnej wcześniej niż w typie 2), ale też suplementacji enzymów trzustkowych i odpowiedniego odżywiania. Wczesne rozpoznanie, że cukrzyca wynika z chorób trzustki, pozwala wdrożyć te elementy terapii i poprawić kontrolę metaboliczną oraz stan odżywienia pacjenta.

Kolejnym powodem, dla którego warto wcześnie identyfikować cukrzycę wtórną, jest możliwość wykrycia i leczenia przyczyny podstawowej. U ok. 1-2% pacjentów w wieku powyżej 50 lat cukrzyca może być pierwszym sygnałem raka trzustki – nowotworu, który we wczesnym stadium często nie daje innych objawów, a może być jeszcze w pełni wyleczalny. Nowo rozpoznana cukrzyca u szczupłej osoby, bez wywiadu rodzinnego i z szybko nasilającą się hiperglikemią, powinna wzbudzić czujność onkologiczną. Badania epidemiologiczne wskazują na silny związek czasowy między diagnozą cukrzycy a rozpoznaniem raka trzustki u istotnej części chorych (<2 lat). Ponadto hiszpańsko-włoskie badanie opublikowane w GUT w 2020 roku potwierdziło, że cukrzyca typu 3c może być wczesną manifestacją raka trzustki, a pewne cechy (np. nagła utrata masy ciała, brak insulinooporności) zwiększają prawdopodobieństwo istnienia utajonego nowotworu. Szybkie rozpoznanie cukrzycy o nietypowym przebiegu i skierowanie pacjenta na diagnostykę obrazową trzustki może zatem umożliwić wykrycie raka w bardziej wczesnym, operacyjnym stadium, co istotnie wpływa na przeżycie. Podobnie w innych schorzeniach, np. w hemochromatozie, wystąpienie cukrzycy (tzw. cukrzyca brązowa) powinno skłonić do oznaczenia stężenia żelaza i ferrytyny, ponieważ wcześnie rozpoczęte leczenie (upusty krwi, deferoksamina) może zapobiec dalszemu uszkodzeniu trzustki i wątroby²².

Jeśli chodzi o cukrzycę polekową (np. steroidową), wczesne jej wykrycie pozwala podjąć działania minimalizujące ryzyko ostrych powikłań hiperglikemii. Na przykład u pacjentów otrzymujących wysokie dawki glikokortykosteroidów (w chorobach reumatycznych lub onkologicznych) zaleca się monitorowanie glikemii. W razie wykrycia cukrzycy steroidowej można zastanowić się nad możliwością modyfikacji dawki GKS, wprowadzić leczenie insuliną lub doustnymi lekami przeciwhiperglikemicznymi oraz częstsze kontrole glikemii, aby uniknąć rozwoju zespołu hiperglikemiczno-hiperosmolarnego.

Podsumowując: cukrzyca typu 3 (wtórna) często jest wyzwaniem diagnostycznym, ale jej wczesne rozpoznanie i właściwa klasyfikacja są niezwykle istotne. Pozwala to na:

• odpowiednie leczenie przyczynowe (np. enzymy trzustkowe w cukrzycy po zapaleniu trzustki, operacja/terapia onkologiczna w razie wykrycia guza, leczenie hemochromatozy, guza przysadki itp.)
• dobranie właściwego leczenia przeciwhiperglikemicznego (często insulina, unikanie pewnych leków doustnych nieskutecznych w tym kontekście)
• poprawę kontroli metabolicznej i uniknięcie ostrych powikłań (np. przełomu hiperglikemicznego)
• wcześniejsze wykrycie choroby podstawowej, co bywa kluczowe np. dla rokowania w raku trzustki.