Dostęp Otwarty

Nowe trendy w leczeniu niepłodności

Jerzy Radwan

Prof. dr hab. n. med. Jerzy Radwan, Klinika Leczenia Niepłodności i Ginekologii Małoinwazyjnej, Szpital Gameta, Łódź

Ginekologia po Dyplomie 2013;15 (1): 65-68

Postęp, jaki się dokonał w ciągu ostatnich trzydziestu lat, umożliwił milionom par spełnienie marzeń o posiadaniu potomstwa. Nowoczesna medycyna rozrodu pozwala skuteczne leczyć niepłodność w sytuacjach jeszcze do niedawna uznawanych za beznadziejne. Dzisiejsza klinika niepłodności korzysta z osiągnięć ginekologii, chirurgii, biologii, immunologii, genetyki. Celem leczenia jest urodzenie zdrowego dziecka przy zapewnieniu bezpieczeństwa i komfortu pacjentów.

Chirurgia w leczeniu niepłodności

Znaczenie chirurgii w diagnostyce i leczeniu niepłodności maleje. Składa się na to wiele czynników, między innymi szybko postępujący rozwój nieinwazyjnych metod diagnostycznych – ultrasonografii, rezonansu magnetycznego – oraz wzrost dostępności i skuteczności metod rozrodu wspomaganego. Olbrzymi postęp chirurgii endoskopowej – laparoskopii i histeroskopii – często może poprawić płodność oraz niekiedy zwiększyć skuteczność metod rozrodu wspomaganego w wyselekcjonowanej grupie kobiet, np. z mięśniakami, wodniakami jajowodów czy nieprawidłowością jamy macicy. Ponadto laparoskopia stanowi nadal złoty standard w weryfikacji nieprawidłowych obrazów otrzymanych podczas histerosalpingografii oraz w rozpoznaniu i leczeniu endometriozy. Niekiedy metoda ta pozwala na przywrócenie drożności jajowodu oraz cykli owulacyjnych u kobiet z zespołem policystycznych jajników opornych na farmakologiczną indukcję owulacji.

Wprowadzenie nowoczesnych kamer z obrazem 3D umożliwia skuteczną identyfikację struktur anatomicznych i lepszą koordynację ruchów operatora. Nie bez znaczenia pozostaje fakt, że poprawiają się efektywność, bezpieczeństwo i czas hospitalizacji i dzięki temu możliwy jest szybszy powrót do codziennej aktywności zawodowej.

Użycie cienkich endoskopów z kanałem roboczym i mikronarzędziami pozwala nie tylko na pobieranie celowanych wycinków, ale również przeprowadzenie histeroskopii operacyjnej bez konieczności rozszerzania szyjki macicy, a nawet użycia wziernika ginekologicznego i znieczulenia pacjentki. W ostatnich kilkunastu latach, szczególnie w krajach wysokorozwiniętych, hitem w chirurgii endoskopowej jest wprowadzenie robotów. Znamiennym tego przykładem jest system da Vinci. Ma on szczególne zalety w takich specjalnościach, jak chirurgia czy urologia i może być z powodzeniem wykorzystywany w klinice ginekologii i niepłodności. Walory tej metody operacyjnej są bezsprzecznie nie do przecenienia, niemniej z uwagi na wysokie koszty nadal trudno ją zaakceptować, między innymi w naszym kraju.

Stymulacja owulacji – nowe koncepcje

Celem stymulacji owulacji jest uzyskanie jednego pęcherzyka u kobiet niejajeczkujących lub kilku-kilkunastu pęcherzyków u zakwalifikowanych do metod rozrodu wspomaganego. W procedurze zapłodnienia pozaustrojowego (in vitro fertilization, IVF) stosowane są trzy podstawowe schematy stymulacji: protokół długi z agonistą gonadoliberyny, protokół krótki z antagonistą GnRH i protokół krótki z agonistą GnRH. Wybór protokołu jest niejednokrotnie sprawą indywidualną. Ostatnie badania porównujące protokół długi z agonistą z protokołem z antagonistą wskazują podobne prawdopodobieństwo uzyskania ciąży przy mniejszym ryzyku zespołu hiperstymulacyjnego i większym komforcie pacjentki na korzyść stymulacji z antagonistą. Ciągle toczy się debata na temat wyższości menopauzalnych gonadotropin (human menopausal gonadotropin, hMG) nad rekombinowanymi.

Small 22101

Tabela. Stymulacja owulacji do programu zapłodnienia pozaustrojowego

Codzienne wstrzyknięcia są uciążliwym doświadczeniem dla pacjentek poddawanych stymulacji hormonalnej. W przypadku zastosowania nowego preparatu, tzw. długo działającego FSH (follicle stimulating hormone-corifollitropin alfa, FSH-CTP – lek jeszcze niezarejestrowany w Polsce) jedno wstrzyknięcie pozwala na stymulację owulacji odpowiadającą 7 dniom codziennych dawek tradycyjnego leku, zmniejszając niedogodności dla pacjentki.1

Wyzwaniem terapeutycznym dla lekarza zajmującego się leczeniem niepłodności są przypadki pacjentek słabo lub w ogóle nieodpowiadających na stymulację hormonalną. Cięgle brakuje skutecznej terapii zwiększającej prawdopodobieństwo pozytywnej odpowiedzi jajników w tej grupie kobiet. Nie wykazano, aby dodawanie leków, takich jak testosteron, DHEA, hormon wzrostu, metformina, deksametazon, kwas acetylosalicylowy zwiększało prawdopodobieństwo uzyskania ciąży u kobiet z małą rezerwą jajnikową.2

Zwraca się również uwagę na zmniejszanie agresywności protokołów stymulacyjnych w przyszłości. W tym celu postuluje się, aby protokół stymulacyjny i dawka FSH były dobierane indywidualnie, m.in. do profilu hormonalnego pacjentki. Klinicyście z pomocą może przyjść algorytm biorący pod uwagę takie parametry, jak czas oczekiwania na ciążę, wiek pacjentki, liczba pęcherzyków antralnych, hormon antymüllerowski (anti-Müllerian hormone, AMH), palenie tytoniu, wskaźnik masy ciała (BMI). Zastosowanie takiej strategii może zwiększyć liczbę prawidłowych komórek jajowych i dzięki temu poprawić wskaźnik ciąż.3 W dalszej przyszłości taki algorytm mógłby zostać uzupełniony o markery genetyczne, takie jak polimorfizmy FSHR (receptor FSH) czy ESR1 i ESR2 (receptory estrogenowe).2

Zapłodnienie pozaustrojowe

Spośród wszystkich metod leczenia niepłodności zapłodnienie pozaustrojowe jest najskuteczniejsze. Terapia ta z powodzeniem stosowana jest od 1978 roku i umożliwia posiadania potomstwa w sytuacji, w której inne leczenie nie jest skuteczne lub nie daje szansy powodzenia. Regularnie odnotowuje się wzrost liczby zabiegów IVF na świecie. Średnio w krajach europejskich wykonuje się ponad tysiąc zabiegów na 1 mln mieszkańców. IVF zostało opracowane z myślą o kobietach z uszkodzonymi jajowodami. Obecnie metoda ta stosowana jest też w niepłodności spowodowanej czynnikiem męskim (intra-cytoplasmic sperm injection, ICSI), endometriozą, czynnikiem niewiadomego pochodzenia oraz wtedy, gdy inne metody nie zakończyły się powodzeniem.

Opisana w 1992 roku metoda docytoplazmatycznej iniekcji plemnika do komórki jajowej zrewolucjonizowała leczenie IVF. Wskazaniem do ICSI jest tzw. czynnik męski, brak zapłodnień w standardowym IVF, mała liczba komórek jajowych. W ostatnim czasie lawinowo rośnie odsetek wykonywanych ICSI. Nierzadko w ośrodkach wszystkie procedury IVF to ICSI.

Ocenia się, że nawet 70% zarodków człowieka cechuje nieprawidłowy kariotyp. Częstość występowania aneuploidii rośnie wraz z wiekiem matki. Niestety, mimo początkowych doniesień sugerujących zwiększenie szansy na ciążę dalsze badania nie potwierdziły korzyści wynikających ze stosowania genetycznego skriningu zarodków (PGS) u niepłodnych par. Na obecnym etapie wiedzy ta metoda nie powinna być stosowana jako alternatywna dla nieinwazyjnych metod oceny zarodków.

W ostatnich latach udoskonalono podłoża do obserwacji zarodków. Umożliwia to dłuższy okres obserwacji zarodka in vitro, nawet do 6 doby po zapłodnieniu. Wcześniej rutynowo przenoszono zarodki w drugiej lub trzeciej dobie. Coraz więcej klinik decyduje się na obserwację do stadium blastocysty, zwłaszcza wtedy, gdy w 3 dobie obserwacji otrzymano wiele zarodków o prawidłowej morfologii. Takie postępowanie zwiększa wskaźnik ciąż na transfer oraz ogranicza liczbę mrożonych zarodków. Ponadto, podając jedną blastocystę, eliminuje się ryzyko ciąży bliźniaczej, zachowując równocześnie relatywnie dużą szansę na ciążę.

Pomoc w podjęciu decyzji o transferze zarodka mogą zapewnić systemy ciągłego obrazowania i monitorowania jego rozwoju. Wykorzystują one znaną od dawna technikę filmową określaną jako time-lapse. Polega ona na rejestracji obrazów w pewnych punktach czasowych, a następnie odtworzeniu ich w czasie dużo krótszym, niż zostały zarejestrowane. Dzięki wrażeniu przyspieszenia technika time-lapse pozwala dostrzec i uwydatnić procesy, które normalnie zachodzą z dużo mniejszą dynamiką. Taka obserwacja rozwoju zarodków – swoisty film dokumentujący przebieg poszczególnych podziałów komórkowych, kompaktację blastomerów, inicjację tworzenia blastocelu oraz powstawanie blastocysty – daje możliwość zoptymalizowania obserwacji zarodków do transferu na podstawie ich morfologii oraz tempa i prawidłowego przebiegu podziałów blastomerów. Ocena morfokinetyki zarodków na podstawie serii obrazów zebranych w czasie trwania takiej obserwacji, tj. od momentu zapłodnienia komórki jajowej aż do przeniesienia zarodków do macicy, pozwala wnioskować o prawidłowości ich rozwoju. W ten sposób ułatwia transfer zarodków o największym potencjale implantacyjnym, dających największą szansę na ciążę.

Systemy time-lapse umożliwiają uwzględnianie dodatkowych czynników pozwalających na identyfikację zarodków, które z największym prawdopodobieństwem rokują ciążę. Precyzyjne określenie czasu pierwszego i kolejnych podziałów komórkowych i monitorowanie dynamiki podziałów umożliwiają bardziej precyzyjną ocenę kluczowych etapów rozwoju zarodka oraz wykrycie cech pogarszających szansę na ciążę, takich jak np. nadmierna fragmentacja cytoplazmy, wakuolizacja czy multinukleacja. Metoda może być również pomocna w ograniczeniu liczby zarodków przenoszonych do macicy. Pozwoliłoby to zmniejszyć liczbę ciąż wielopłodowych po zabiegach zapłodnienia in vitro. Systemy ciągłego monitorowania budzą sporą nadzieję. Konieczne są jednak prospektywne badania oceniające ich przydatność.4

Inną nieinwazyjną metodą oceny zarodków jest analiza ich metabolizmu. Polega ona na ocenie substancji pobieranych i wydzielanych przez zarodek. Jest to możliwe dzięki zastosowaniu nanotechnologii. Udowodniono m.in., że blastocysty o większym potencjale rozwojowym pobierają większą ilość glukozy i wytwarzają większą ilość mleczanu.5 Wykazano też, że przez analizę zmiany stężenia aminokwasów w podłożu (asparagina, glicyna, leucyna) można przewidzieć, który zarodek rozwinie się do stadium blastocysty i implantuje, dając ciążę kliniczną.5 Inną metodą pomocną w wyborze zarodka o największym potencjale rozwojowym może być spektrofotometryczna analiza składu pożywki otaczającej zarodek.