lek. Katarzyna Ożegowska

dr n. med. Agnieszka Zawiejska

prof. dr hab. n. med. Ewa Wender-Ożegowska

Wprowadzenie

Tabela 1. Najczęstsze przyczyny zaburzeń prokreacyjnych uwarunkowane zaburzeniami hormonalnymi

W miarę poznawania skomplikowanych i wielopłaszczyznowych zależności regulujących funkcje rozrodcze u człowieka zwiększa się dostęp do coraz liczniejszych danych wskazujących kolejne zaburzenia endokrynne i metaboliczne jako niekorzystne czynniki rokownicze w przypadku niepowodzeń rozrodu i powikłań położniczych. W niniejszym artykule dokonujemy przeglądu obecnej wiedzy klinicznej dotyczącej tej tematyki, ze szczególnym uwzględnieniem patologii endokrynnych i metabolicznych, których niekorzystny wpływ na płodność zdefiniowano w ostatnich latach. W pierwszej części tego artykułu skoncentrowano się na zaburzeniach metabolicznych będących przyczyną zaburzeń prokreacyjnych. Najczęstsze przyczyny zaburzeń prokreacyjnych uwarunkowane zaburzeniami hormonalnymi przedstawiono w tabeli 1.

Otyłość

W ostatnich dekadach obserwuje się dynamiczny wzrost odsetka osób otyłych (BMI ≥30,0 kg/m²) lub z nadwagą (BMI 25,0-29,9 kg/m²) w populacji kobiet w wieku rozrodczym – dostępne dane mówią o zwiększeniu częstości występowania otyłości w tej populacji z 9,0 do 16,0% w latach 1994-2005.¹

Niekorzystny wpływ otyłości i nadwagi na płodność jest dobrze udokumentowany. Funkcja hormonalna tkanki tłuszczowej nakłada się na mechanizmy kontroli owulacji, dojrzewania komórki jajowej, wczesne stadia rozwojowe zarodka i jego implantację. Tkanka tłuszczowa wpływa na metabolizm hormonów płciowych, modyfikując ich wydzielanie i biodostępność, a także stanowiąc niezależne źródło steroidów płciowych dzięki ekspresji aromatazy oraz 17β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej. Aktywność hormonalna tkanki tłuszczowej i jej dystrybucja (otyłość trzewna) wpływają również niekorzystnie na stężenia białka wiążącego hormony płciowe (SHBG). Otyłość powszechnie związana jest z insulinoopornością i kompensacyjną hiperinsulinemią, która silnie wpływa na funkcję układu rozrodczego kobiety. Narządem docelowym dla insuliny jest między innymi jajnik, w którym hormon ten nasila steroidogenezę, oddziałując bezpośrednio przez receptor insulinowy i receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1) oraz pośrednio – nasilając ekspresję receptora dla hormonu luteinizującego (LH). Kolejnym efektorem insuliny jest przysadka, w obrębie której insulina zwiększa wrażliwość komórek produkujących gonadotropiny na stymulację gonadoliberyny (GnRH), zapewniając przez to silniejszy bodziec stymulujący steroidogenezę jajnikową i zaburzenia owulacji. Insulina zwiększa również biodostępność hormonów steroidowych, zmniejszając wątrobową syntezę SHBG.

Specyficznym produktem tkanki tłuszczowej wielokierunkowo oddziałującym na płodność jest leptyna – jej zwiększone stężenia, charakterystyczne dla otyłości, hamują wzrastanie pęcherzyków jajnikowych. Obecność receptora dla leptyny wykazano w obrębie podwzgórza, przysadki, komórek warstwy tekalnej i ziarnistej jajnika i endometrium, jak również u zarodka w stadium przedimplantacyjnym.² Dane uzyskane z hodowli komórek warstwy ziarnistej jajnika ludzkiego sugerują parakrynny wpływ leptyny na steroidogenezę jajnikową, wzrost i dojrzewanie pęcherzyków jajnikowych oraz funkcję śródbłonka naczyniowego warstwy ziarnistej jajnika.³ Wykazano również, że hamujący wpływ na mechanizmy regulujące funkcje rozrodcze mają inne adipokiny będące jednocześnie markerami stanu zapalnego: IL-6, PAI-1 oraz TNFα, szczególnie przez supresję wydzielania gonadotropin, upośledzenie odpowiedzi jajnika na gonadotropiny i hamowanie proliferacji endometrium.³ Podobny profil ekspresji tych białek obserwowano w obrębie endometrium kobiet otyłych, u których wykazano zwiększone stężenia IL-6, PAI-1 oraz TNFα wraz ze zmniejszoną ekspresją receptora dla glukozy GLUT-4; postuluje się, że taki profil ekspresji cechowałby niekorzystne środowisko wewnątrzmaciczne, zmniejszając szansę na implantację zarodka, dane kliniczne w tym zakresie pozostają jednak niejednoznaczne.³

Znacząca liczba doniesień wskazuje zwiększoną masę ciała pacjentek jako jeden z wiodących czynników wpływających na zaburzenia rozrodu na tle braku owulacji. Klinicznie znamienne zwiększenie ryzyka braku owulacji obserwuje się już dla populacji o nieznacznie podwyższonym BMI. Wykazano znamiennie większe ryzyko pogorszenia płodności na tle zaburzeń owulacji już przy BMI >23,9 kg/m² (ryzyko względne wynosiło 1,3 w porównaniu z grupą referencyjną o BMI 20,0-21,9 kg/m² i osiągało wartość 2,7 w kohorcie pacjentek o BMI ≥32 kg/m²). W innym podobnie zaprojektowanym badaniu ryzyko względne niepłodności wywołanej brakiem owulacji wyniosło 3,1 dla pacjentek o BMI >27 kg/m².^4,5

Potwierdzono również znaczenie dystrybucji tkanki tłuszczowej dla zaburzeń płodności. W badaniu 500 kobiet poddanych procedurze zapłodnienia nasieniem dawcy wykazano, że zwiększenie wskaźnika talia-biodro (WHR) o 0,1 cm powyżej wartości referencyjnej (0,8) zmniejszało prawdopodobieństwo zajścia w ciążę w przeliczeniu na cykl inseminacji.⁶ Również w badaniu dotyczącym skuteczności zapłodnienia pozaustrojowego u 220 pacjentek WHR >0,8 wiązało się ze zmniejszeniem odsetka ciąż o ponad 50% w porównaniu z grupą badanych z prawidłową dystrybucją tkanki tłuszczowej.⁷

Nadmierna masa ciała jest niekorzystnym czynnikiem rokowniczym również na każdym etapie ciąży. Dostępne badania retrospektywne wskazują na znacznie wyższy odsetek poronień samoistnych u ciężarnych z nieprawidłowym wskaźnikiem masy ciała (w zależności od protokołu badania autorzy porównywali pacjentki z BMI >28 kg/m² lub BMI >30 kg/m² z pacjentkami z grupy kontrolnej o prawidłowej masie ciała) zarówno u pacjentek, które zaszły w ciążę samoistnie, po indukcji owulacji, jak i w wyniku procedur sztucznego zapłodnienia (zapłodnienie in vitro/wstrzyknięcie docytoplazmatyczne plemnika do komórki jajowej [IVF/ICSI]).^8,9

Metaanaliza sprzed kilku lat wykazała znamienny, niemal 70% wzrost ryzyka samoistnego poronienia niezależnie od sposobu zajścia w ciążę już u pacjentek z BMI >25 kg/m².¹⁰ Przypuszcza się, że czynnikiem decydującym o zwiększonym odsetku poronień i bardzo wczesnych utrat ciąż w grupie ciężarnych z nadmierną masą ciała i otyłych może być pogorszenie jakości komórki jajowej, której potencjał genetyczny i rozwojowy warunkuje pierwsze etapy rozwoju zarodka w stadium przedimplantacyjnym.^9,11,12 Koncepcja ta zyskała pewne potwierdzenie w badaniach na modelu mysim, w których wykazano, że zarodki pochodzące z oocytów uzyskanych od otyłych myszy wykazywały wolniejszy wzrost do stadium blastocysty i zaburzenia aranżacji blastomerów.¹³

Rosnąca liczba danych wskazuje również jednoznacznie na otyłość jako samodzielny niekorzystny prognostyk niepowodzenia procedur wspomaganego rozrodu. Badanie w grupie kobiet z BMI >30 kg/m² wykazało istniejącą w tej populacji oporność na gonadotropiny; pacjentki te wymagały zastosowania większych dawek gonadotropin w protokole stymulacji owulacji, a mimo to uzyskiwano mniejszą liczbę oocytów i oocytów dojrzałych. Autorzy wskazują, że mniejsza skuteczność indukcji owulacji i gorsza jakość uzyskanych komórek jajowych może być nie tylko wynikiem otyłości, ale też niekorzystnym działaniem niepożądanym zastosowania zwiększonej dawki gonadotropin.^14,15 Badania obserwujące skuteczność procedur IVF/ICSI w zależności od BMI pacjentek wskazują na zmniejszenie odsetka implantacji, ciąż i żywych urodzeń u otyłych pacjentek.¹⁶ W retrospektywnych badaniach wyniku położniczego w łącznej populacji ponad sześciu tysięcy pacjentek poddanych procedurom IVF/ICSI lub dojajowodowego transferu gamet (GIFT) wykazano zarówno mniejsze prawdopodobieństwo uzyskania co najmniej jednej ciąży w czasie leczenia (dla pacjentek z BMI >30 kg/m² iloraz szans [OR] wyniósł 0,73, dla pacjentek z BMI >35 kg/m² OR 0,50), mniejsze prawdopodobieństwo żywego urodzenia (dla pacjentek z BMI >30 kg/m² OR 0,75), jak i większe prawdopodobieństwo poronienia (dla pacjentek z BMI >30 kg/m² OR 1,68).^9,17

Dostępne dane jednoznacznie wskazują, że zmniejszenie masy ciała przywraca płodność przez normalizację zaburzeń wewnątrzwydzielniczych. W wielu badaniach wykazano, że interwencje w postaci modyfikacji stylu życia i modelu odżywiania uwzględniającego umiarkowane restrykcje kaloryczne umożliwiają przywrócenie regularnych, owulacyjnych cykli miesiączkowych i samoistne zajście w ciążę, jak również poprawiają skuteczność farmakologicznej indukcji owulacji dzięki zmniejszeniu oporności na gonadotropiny lub cytrynian klomifenu.^18-21 Redukcja masy ciała połączona ze zmniejszeniem ilości trzewnej tkanki tłuszczowej skutkowała poprawą insulinowrażliwości, normalizacją stężenia SHBG oraz LH, a przez to – zmniejszeniem hiperandrogenizmu.^19,22,23 Ponadto zarówno interwencje dietetyczne, jak i chirurgiczne leczenie otyłości skutkowały zmniejszeniem stężenia leptyny w surowicy.^24-27

Związek między normalizacją masy ciała a poprawą płodności jest na tyle dobrze udokumentowany, że postuluje się konsultację i poradnictwo odpowiednich specjalistów zmierzające do zmniejszenia masy ciała, zanim otyła pacjentka zostanie zakwalifikowana do dalszych etapów leczenia niepłodności. Co istotne, nie wykazano jak dotąd przewagi jakiejkolwiek określonej diety w poprawie funkcji rozrodczych u otyłych pacjentek pragnących zajść w ciążę, udowodniono jedynie korzystny wpływ umiarkowanego ograniczenia podaży kalorii.^28,29 Podkreśla się jednocześnie, że niewskazane są krótkotrwałe interwencje oparte na drastycznych restrykcjach kalorycznych, preferowane jest budowanie trwałych nawyków prozdrowotnych.

Szczególnie spektakularny efekt w postaci poprawy funkcji rozrodczych po znaczącej redukcji masy ciała notuje się po chirurgicznym leczeniu otyłości. Ta forma terapii otyłości znacznego stopnia lub powikłanej poważnymi schorzeniami ogólnoustrojowymi zyskuje na znaczeniu, a obecnie szacuje się, że około połowy operacji bariatrycznych jest wykonywanych u kobiet w wieku rozrodczym. Po ustabilizowaniu masy ciała rok po leczeniu obserwuje się powrót cykli owulacyjnych skutkujących samoistnym zajściem w ciążę oraz znaczne złagodzenie lub ustąpienie hiperandrogenizmu u pacjentek, u których otyłość współistniała z zespołem policystycznych jajników (PCOS).^30-32 Wielu autorów wykazało również znamienną redukcję częstości występowania powikłań położniczych charakterystycznych dla ciąż u kobiet otyłych, szczególnie cukrzycy ciążowej, nadciśnienia ciążowego i stanu przedrzucawkowego, nadmiernego przyrostu masy ciała w ciąży oraz nadmiernego wzrastania płodu, a także mniejszy odsetek samoistnych poronień.³³ Należy podkreślić, że zmniejszenie odsetka wspomnianych powikłań położniczych jest nie tylko istotne z punktu widzenia krótkoterminowych korzyści dotyczących ciężarnej i bezpieczeństwa płodu, ale ma też znaczenie dla poprawy odległego rokowania zdrowotnego dla matki i jej potomstwa dzięki korzystnym modyfikacjom w środowisku wewnątrzmacicznym, w którym rozwija się płód. Planując ciążę u pacjentki po operacyjnym leczeniu otyłości, należy uwzględnić gwałtowną redukcję masy ciała, szczególnie w pierwszym roku po przebytym leczeniu – nie zaleca się zachodzenia w ciążę w tym czasie.³⁴ Należy również mieć na uwadze większe ryzyko niedoborów mikroelementów i witamin (szczególnie żelaza, witaminy B₁₂, witaminy A, witaminy E, wapnia, kwasu foliowego), obserwowane zwłaszcza u pacjentek po operacji wyłączenia żółciowo-trzustkowego.³³ Zalecana jest dobowa podaż 1200-1500 mg wapnia, 3000 j. witaminy D₃, nie więcej niż 10 000 j. witaminy A oraz suplementacja 5 mg kwasu foliowego u pacjentek z BMI >30 kg/m². Wskazane jest również regularne monitorowanie stężenia żelaza, ferrytyny i witaminy B₁₂ raz w trymestrze i – w zależności od przebytej przez pacjentkę operacji – poszerzenie panelu wykonywanych badań o badanie stężenia 25(OH)D₃, cynku i kwasu foliowego.³⁴ Rekomendowany przyrost masy ciała w ciąży powinien być dostosowany do BMI pacjentki przed zajściem w ciążę, według ogólnych zaleceń.³⁵

Polskie Towarzystwo Ginekologiczne opracowało w 2012 roku wytyczne dotyczące opieki położniczej nad otyłą ciężarną, uwzględniające planowanie ciąży i specyfikę opieki położniczej nad ciążą wysokiego ryzyka.³⁶