Zespół policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest jedną z najczęstszych endokrynopatii – występuje u około 5-10% kobiet w wieku reprodukcyjnym.³⁷ PCOS jest również najczęstszą przyczyną hiperandrogenizmu i zaburzeń owulacji prowadzących do niepłodności.³⁸ Jest wiele kontrowersji dotyczących zarówno diagnostyki, jak i leczenia tego zespołu. Chociaż istnieje kilka definicji opublikowanych przez różne towarzystwa, biorących pod uwagę różne kryteria diagnostyczne PCOS, jednoznacznie można określić, że zespół ten charakteryzuje się zaburzeniami miesiączkowania, takimi jak rzadkie miesiączki i brak miesiączek, a co za tym idzie – zaburzeniami owulacji i hiperandrogenizmem zarówno klinicznym, jak i biochemicznym – oraz obrazem policystycznych jajników w ultrasonografii.^39-41. Chociaż wstępnie zespół ten został opisany jako główna przyczyna zaburzeń rozrodu, wyniki badań przeprowadzonych w ciągu ostatnich lat wykazały, że wiąże się on również ze zwiększonym ryzykiem cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego i choroby sercowo-naczyniowej.^42,43

Obecnie uważa się, że główną przyczyną licznych zaburzeń jest, podobnie jak w przypadku otyłości, insulinooporność, często spotykana u pacjentek z PCOS.⁴³ Sposoby leczenia niepłodności w tej grupie kobiet są zróżnicowane i obejmują zmianę stylu życia, w tym dietę, ćwiczenia fizyczne, próbę zmniejszenia masy ciała, indukcję owulacji cytrynianem klomifenu, metforminą, gonadotropinami, laparoskopową elektrokauteryzację i klinową resekcję jajników oraz IVF/ICSI.^39,40

Jedną z najczęstszych przyczyn zgłaszania się do lekarza pacjentek z PCOS są problemy z płodnością, które dotyczą około 74% kobiet z tym zespołem.⁴⁴. Główną przyczyną problemów z zajściem w ciążę w tej grupie kobiet jest brak owulacji połączony najczęściej z zaburzeniami miesiączkowania – rzadkim miesiączkowaniem czy wtórnym brakiem miesiączki.⁴⁵ Wbrew pozorom w grupie pacjentek z PCOS regularne miesiączkowanie nie wyklucza zaburzeń owulacji.⁴⁵ Wykazano bowiem, że 21% pacjentek z hiperandrogenizmem ma cykle bezowulacyjne mimo regularnego miesiączkowania.⁴⁵ Mimo wielu badań przyczyna przewlekłego braku owulacji u pacjentek z PCOS nie jest do końca poznana.⁴⁶ Badania histologiczne wykazały, że u tych pacjentek znacznie częściej występują pęcherzyki zatrzymane na poziomie pęcherzyków antralnych zawierające zdegenerowane komórki ziarniste.⁴⁶ Wyniki wstępnych badań wskazywały, że duża liczba pęcherzyków w jajnikach policystycznych ulega atrezji.⁴⁶ W kolejnych badaniach wykazano jednak, że pęcherzyki w jajnikach policystycznych zachowują zdolność do steroidogenezy.⁴⁶ Co więcej, komórki ziarniste u tych pacjentek mają zwiększoną wrażliwość na stymulację FSH, co wskazuje również na ich aktywność.⁴² Pojawiały się także teorie, że zwiększone stężenie androgenów indukuje atrezję pęcherzyków, powodując niezdolność do selekcji pęcherzyków dominujących.⁴² Wyniki wielu badań naukowych przeczą jednak tej teorii. W badaniach na zwierzętach wykazano, że podanie egzogennego testosteronu powoduje wzrost liczby pęcherzyków preantralnych i antralnych.⁴⁷ W tych pęcherzykach testosteron wywołuje zwiększenie liczby receptorów androgenowych w komórkach ziarnistych i wywiera wpływ na ich proliferację oraz zahamowanie apoptozy.⁴⁸ Te dane potwierdzają rolę androgenów w zwiększaniu liczby małych, lecz funkcjonalnych pęcherzyków, wskazując hiperandrogenizm jako główny czynnik indukujący zmiany w jajnikach kobiet z PCOS.³⁸ Zwiększona wrażliwość komórek ziarnistych na FSH i duża liczba aktywnych pęcherzyków pozwalają na utrzymanie stałych stężeń estradiolu oraz inhibiny, z utratą fizjologicznych wahań stężeń estradiolu, co uniemożliwia pik LH i FSH, prowadząc do zahamowania owulacji.³⁸

Hiperinsulinemia pośrednio również zaburza owulację przez hiperandrogenizm, chociaż uważa się, że może także zaburzać owulację przez stymulowanie produkcji estradiolu i FSH.³⁸

Uważa się, że hiperandrogenizm, otyłość i insulinooporność z następową hiperinsulinemią są głównymi czynnikami patofizjologicznymi zespołu policystycznych jajników.⁴⁹ Insulinooporność występuje u 80% otyłych i u 30% szczupłych kobiet z PCOS.^50,51 Hiperinsulinemia powstająca w następstwie insulinooporności prowadzi do nieprawidłowej produkcji androgenów w jajnikach, a tym samym powoduje nieprawidłowy rozwój pęcherzyków, co z kolei indukuje dysfunkcję jajników i nieregularne miesiączkowanie.⁵² Jak już wspomniano powyżej, w jajnikach znajdują się receptory dla insuliny, co potwierdza rolę tego hormonu w regulacji funkcji jajników.^53-55 Wyniki badania in vitro wykazują, że insulina stymuluje produkcję androgenów w jajnikach kobiet z PCOS.^53-55 Uważa się również, że insulina oraz IGF1 nasilają zależną od LH produkcję androgenów w komórkach tekalnych jajników.⁵⁶ W badaniach wykazano, że wyrzut LH u kobiet z PCOS jest zwiększony w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną.⁵⁷

Insulinooporność nie jest związana jedynie z zaburzeniami metabolicznymi, lecz mocno koreluje też z innymi niepowodzeniami rozrodu.⁵⁸ U takich pacjentek częściej występują poronienia samoistne, większe jest też ryzyko rozwoju cukrzycy ciążowej, nadciśnienia indukowanego ciążą, stanu przedrzucawkowego oraz ryzyko porodów przedwczesnych, większej liczby cięć cesarskich oraz potrzeby przyjęcia noworodka na oddział intensywnej terapii w porównaniu z grupą kontrolną, co często związane jest również z mniejszą masą urodzeniową noworodków.⁵⁸ Chociaż wydaje się, że struktura endometrium jest niezmieniona u kobiet z PCOS w porównaniu ze zdrowymi kobietami, a liczba receptorów insuliny jest porównywalna w obu grupach, uważa się, że może dochodzić do zaburzenia aktywności i zmniejszenia receptywności receptorów insulinowych, co z kolei może skutkować nieprawidłową implantacją zarodków.⁵⁹

Zaburzenia odżywiania

Zarówno anoreksja, jak i bulimia należą do ciężkich, przewlekłych chorób o niekorzystnym rokowaniu dla płodności, dotykających znamiennie częściej młodych kobiet.

Szacuje się, że anoreksja dotyczy około 0,3% młodych kobiet, wydaje się jednak, że wartość ta jest niedoszacowana; ryzyko zachorowania w ciągu całego życia wynosi 2,0-3,0%.⁶⁰ Niekorzystny wpływ na układ rozrodczy kobiety jest pochodną zaburzeń syntezy i pulsacyjnego wydzielania GnRH, które najczęściej obserwuje się na skutek utraty masy ciała o więcej niż 15% poniżej idealnej masy ciała dla danej płci i wieku.⁶¹ W konsekwencji rozwija się hipogonadyzm hipogonadotropowy pochodzenia podwzgórzowego objawiający się przewlekłym hipoestrogenizmem wtórnym do małych stężeń LH i FSH. Klinicznie obserwuje się narastające zaburzenia miesiączkowania na tle braku owulacji, aż po zatrzymanie miesiączki, które jest powszechnym objawem towarzyszącym anoreksji.⁶² Co istotne, hipoestrogenizm ma działanie ogólnoustrojowe, szczególnie niekorzystne rokowniczo jest wystąpienie osteopenii i osteoporozy.

Rokowanie w przypadku anoreksji jest niekorzystne, szacuje się, że do pełnego wyzdrowienia dochodzi u około 30% chorych. Powrotu regularnych cykli można się spodziewać w ciągu kilku miesięcy od osiągnięcia przez pacjentkę masy ciała stanowiącej przynajmniej 90% masy ciała prawidłowej dla wieku i wzrostu (co odpowiada BMI około 19-20 kg/m²), przy czym zaobserwowano, że predyktorem powrotu regularnych cykli miesiączkowych nie był odsetek tkanki tłuszczowej ani masa ciała, a stężenie estradiolu w surowicy. U pacjentek, u których w ciągu roku po leczeniu nie powróciły regularne cykle, obserwowano znamiennie mniejsze stężenia LH i estradiolu mimo masy ciała porównywalnej z masą ciała pacjentek miesiączkujących.^63,64

Bulimia występuje w populacji częściej niż anoreksja. Badania populacyjne i międzynarodowe szacują jej występowanie na 0,51-2,3% badanych kobiet.^65,66 Zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączek nie są tak powszechne jak w przypadku pacjentek z anoreksją i dotyczą około 50% chorych. Wydaje się też, że nasilenie zaburzeń hormonalnych nie jest równie głębokie, obserwuje się jednak również u tych pacjentek zmniejszenie stężenia gonadotropin i estrogenów, niekorelujące z obecną masą ciała, bardziej natomiast z dynamiką jej zmian.⁶⁷ Czynnikiem sprawczym zaburzeń wydają się: regularne prowokowanie wymiotów, małe stężenia jodotyronin w surowicy i zbyt małe spożycie tłuszczu w diecie.⁶⁸

Ostatnie lata przyniosły badania dużych populacji analizujące wpływ zaburzeń odżywiania na płodność i wyniki położnicze. Analiza danych pacjentek z anoreksją, które włączono do norweskiego badania ponad 62 000 matek i dzieci, wykazała, że pacjentki te były znamiennie młodsze w momencie zajścia w ciążę, połowa z nich zaszła w ciążę, nie planując jej (w porównaniu z 18,9% kobiet z grupy kontrolnej) oraz znamiennie częściej decydowały się na terminację ciąży (24,2% pacjentek z anoreksją vs 14,6% kobiet zdrowych).⁶⁹ Autorzy badania podkreślają szczególnie wagę edukacji pacjentek w zakresie możliwości zajścia w ciążę mimo poważnych zaburzeń miesiączkowania i przedyskutowania odpowiednich opcji antykoncepcyjnych. Z kolei obserwacja kohorty ponad 2000 pacjentek leczonych z powodu zaburzeń odżywiania w ośrodku uniwersyteckim w Helsinkach porównywanych z ponad 9000 zdrowych kobiet wykazała u pacjentek z dodatnim wywiadem w kierunku zaburzeń odżywiania statystycznie większe ryzyko bezdzietności (OR 1,89), przy czym największą różnicę zaobserwowano w podgrupie pacjentek z anoreksją, w której wskaźnik ciąż wynosił mniej niż połowę w odniesieniu do grupy kontrolnej.⁷⁰ W badaniu tym w podgrupie pacjentek z bulimią odnotowano znamiennie większe ryzyko terminacji ciąży (OR 1,56; 22,6% ciąż w tej grupie pacjentek), a w grupie pacjentek leczonych z powodu kompulsywnego objadania się znamiennie częściej obserwowano samoistne poronienia (OR 3,18, 46,7% ciąż w tej grupie pacjentek). Podobny, choć nieznamienny statystycznie trend odnotowano w podgrupie pacjentek z anoreksją (OR 1,44). Nie wykazano również znamiennej różnicy, porównując odsetek kobiet leczonych z powodu niepłodności, między grupą badaną a kontrolną, w kohorcie pacjentek z dodatnim wywiadem w kierunku zaburzeń odżywiania był on jednak nieco wyższy (7,2 vs 4,5%).⁷⁰ Nieco odmienne wnioski przyniosło badanie populacyjne tzw. Pokolenia R – kohorty, do której włączono wszystkie kobiety mieszkające na terenie Rotterdamu, które urodziły w okresie od kwietnia 2002 roku do stycznia 2006.⁷¹ W tej populacji, w której 2,7% kobiet chorowało na anoreksję, 4,21% na bulimię, a 2,1% badanych miało dodatni wywiad w kierunku anoreksji i bulimii, wykazano znamiennie większe prawdopodobieństwo leczenia niepłodności w grupie kobiet z dodatnim wywiadem w kierunku bulimii (OR 3,9 dla indukcji owulacji, OR 2,4 dla jakiejkolwiek formy leczenia niepłodności).⁷²

Przedwczesne wygasanie czynności jajników

Przedwczesna niewydolność jajników (POI) lub przedwczesne wygasanie czynności jajników (POF) należą do jednej z przyczyn niepłodności.⁷³ POF jest definiowane jako zatrzymanie krwawienia miesiączkowego, wzrost stężenia FSH (najczęściej >40 j./l) w co najmniej dwóch przygodnych pomiarach w odstępie kilku tygodni oraz spadek stężenia estrogenów przed 40 rokiem życia.^73,74 Obecnie uważa się również, że przydatne przy podejrzeniu zmniejszonej rezerwy jajnikowej i POF jest oznaczanie inhibiny B oraz hormonu antymüllerowskiego (AMH).⁷⁵ Uważa się, że zmniejszenie ich wartości może przewidywać ograniczoną rezerwę jajnikową i złą odpowiedź jajników na stymulację hormonalną szybciej, niż pojawi się znaczny wzrost FSH.⁷⁵ Zaletą oznaczania AMH jest fakt, że jego wartość pozostaje stała w trakcie cyklu, można go zatem oznaczyć w dowolnym dniu i o dowolnej porze.⁷⁶ Objawami POF są zaburzenia owulacji, hipoestrogenizm i objawy z nim związane, wtórny lub pierwotny brak miesiączki, niedobór steroidowych hormonów płciowych oraz zwiększone stężenie gonadotropin.⁷⁷ Częstość występowania tego zaburzenia wynosi około 1% wśród kobiet między 30 a 40 rokiem życia, 0,1% wśród kobiet poniżej 30 roku życia oraz 0,01% u kobiet poniżej 20 roku życia.⁷³ Uważa się, że POF obserwuje się u 10-28% kobiet z pierwotnym i u 4-18% kobiet z wtórnym brakiem miesiączki.^78,79 Rodzinne występowanie POF jest rzadkie, waha się między 4 a 31% wszystkich przypadków POF.⁸⁰ Wczesna utrata funkcji jajników ma znaczne implikacje zarówno zdrowotne, jak i psychologiczne. Płodność w tej grupie kobiet jest znacznie zmniejszona, lecz w przeciwieństwie do klasycznego przekwitania POF może towarzyszyć okresowa aktywność jajników, obserwowane są także ciąże samoistne.⁷³ Tak samo jak w przypadku klimakterium, pacjentki z POF mogą się skarżyć na kołatania serca, uderzenia gorąca, nocne poty, nerwowość, stany lękowe, depresję, bezsenność, spadek libido, suchość pochwy i zmęczenie.⁸¹ W obrazie ultrasonograficznym widoczne są drobne jajniki, najczęściej bez śladu wzrastających pęcherzyków.⁷⁵ W przypadkach pierwotnego braku miesiączek, dysgenezji gonad widoczne są jedynie pasma tkanki jajnikowej.⁷⁵

Do głównych czynników etiologicznych POF zalicza się zaburzenia chromosomowe, czynniki genetyczne, autoimmunologiczne, metaboliczne (galaktozemia), infekcyjne (świnka) oraz środowiskowe.⁷³ Zwiększa się również odsetek POF związany z wcześniejszym leczeniem chirurgicznym w obrębie jajników (PCOS), jak również ze zwiększoną przeżywalnością chorych leczonych z powodu nowotworów (chemioterapia).⁷³ POF jest silnie genetycznie związane z zaburzeniami w chromosomie X, głównie w przypadkach z dysgenezją jajników.^82,83 Uważa się, że gen (geny) łączony z POF (POF1) jest zlokalizowany w regionie Xq21.3-Xq27. Inny gen (geny) kojarzony z POF (POF2) jest wskazany po analizie translokacji w regionie Xq13.3-q21.1.^84,85 Mimo opisu różnych genów kandydujących w wielu przypadkach nie można określić przyczyny POF i są one zaklasyfikowane jako idiopatyczne lub jako kariotypowo prawidłowe samoistne wygasanie jajników;⁸⁶ około 30% przypadków ma etiologię autoimmunologiczną.⁸⁷ Poradnictwo genetyczne rekomendowane jest głównie w sytuacji występowania w rodzinie przypadków POF lub upośledzenia umysłowego związanego z chromosomem X (zespół łamliwego chromosomu X), ponieważ u kobiet, które są nosicielkami tego genu, powoduje on wtórny brak miesiączki.⁸³ Jeżeli w rodzinie pojawiały się przypadki POF, sugeruje się wykonanie badań genetycznych, ponieważ uważa się, że u jego podłoża może leżeć dziedziczenie związane z chromosomem X o niepełnej penetracji.⁸³ Wszystkie kobiety, u których POF wystąpi przed 30 rokiem życia, powinny wykonać badanie genetyczne.⁷⁵ Każda kobieta z POF powinna zostać poinformowana o możliwości badań genetycznych, ponieważ może mieć to również wpływ na inne kobiety w jej rodzinie.⁷⁵ Powinny być też poinformowane o istotności wczesnego zajścia w ciążę lub o możliwości mrożenia oocytów.⁷⁵

Objawy POF mogą się różnić zależnie od pacjentki, a zaburzenie to może pojawić się gwałtownie lub rozwijać w ciągu wielu lat.⁷⁵ Najcięższa forma hipergonadotropowej niewydolności jajników objawia się brakiem dojrzewania płciowego, spowolnieniem wzrostu oraz pierwotnym brakiem miesiączki.^88,89 Kobieca niepłodność jest oczywistą i nieodwracalną konsekwencją POF.⁹⁰ Istnieją ograniczone metody lecznicze POF zakładające dwa główne cele terapii tego schorzenia: hormonalną terapię zastępczą w celu zmniejszenia objawów niedostatecznej funkcji hormonalnej jajników oraz próbę zachowania płodności.⁷³ Obecnie nie ma możliwości przywrócenia płodności pacjentce, jeżeli stwierdza się kompletne ustanie czynności jajników.⁷⁵ W takiej sytuacji jedyną alternatywą dla kobiet z całkowitym brakiem rezerwy jajnikowej jest dawstwo oocytów.⁷⁵