Choroby tarczycy

Schorzenia tarczycy są endokrynopatiami często spotykanymi w populacji ogólnej; według dostępnych danych populacyjnego badania NHANES III niedoczynność tarczycy występuje u około 4,6% populacji (u 0,3% – niedoczynność jawna klinicznie, u 4,3% – niedoczynność subkliniczna), natomiast nadczynność tarczycy rozpoznano u 1,3% badanych (u 0,5% – nadczynność jawna, a u 0,7% – nadczynność subkliniczna).²² Związek chorób tarczycy z zaburzeniami rozrodu jest powszechnie znany – zarówno nadczynność, jak i niedoczynność tarczycy wiążą się z zaburzeniami czynności jajników, nieregularnymi miesiączkami, obniżoną płodnością i większym odsetkiem poronień.²³ Od dawna udokumentowany jest również niekorzystny wpływ nawet nieznacznych zaburzeń funkcji tarczycy na wyniki położnicze, stąd konieczność zapewnienia ciężarnej poradnictwa i profilaktyki w tym zakresie.²⁴.

Najczęstszą przyczyną dysfunkcji tarczycy u kobiet w wieku rozrodczym są procesy autoimmunologiczne. Przeciwciała przeciwko peroksydazie (aTPO) stwierdza się u 8-14% kobiet w wieku reprodukcyjnym, przy czym u większości badanych występowały one w warunkach eutyreozy. Co istotne, badania ostatnich lat wykazały, że izolowana obecność tych przeciwciał w warunkach prawidłowej funkcji tarczycy wiąże się z pogorszeniem płodności, poronieniami i powikłaniami położniczymi. Metaanaliza uwzględniająca dane z 38 publikacji (całkowita populacja pacjentek wynosiła od 1679 do ponad 25 000, w zależności od analizowanego powikłania) wykazała znamienne zwiększenie ryzyka niewyjaśnionej niepłodności (iloraz szans [OR] 1,47), poronienia samoistnego (OR 3,73) i nawracających poronień (OR 2,26) u kobiet z tymi przeciwciałami.²⁵ Dane pochodzące od niewielkiej populacji leczonych technikami wspomaganego rozrodu wskazują też u tych pacjentek na nawrotowy defekt implantacji zarodka, gorsze wskaźniki zapłodnień i większy odsetek zarodków o nieprawidłowej budowie.²⁶ Mechanizmy tego zjawiska nie są w pełni poznane, nie istnieje też jak na razie swoista terapia tej dysfunkcji immunologicznej. Wykazano również obecność aTPO w płynie pęcherzykowym pozyskanym podczas pobierania oocytów od kobiet, u których stwierdzono te przeciwciała w surowicy.²⁶ Nie wykazano dotąd jednak związku tych obserwacji z zaburzeniami klinicznymi.

Dane z badań eksperymentalnych i badań na modelach zwierzęcych wskazują też na wielokierunkowy związek hormonów tarczycy z funkcją układu rozrodczego, płodnością i patologią wczesnej ciąży. Ekspresję receptorów dla hormonów tarczycy, transporterów hormonów tarczycy i dejodynaz stwierdzono w obrębie jajnika, endometrium, łożyska i zarodka w stadium przedimplantacyjnym. Wykazano również, że trójjodotyronina wzmaga proliferacyjne oddziaływanie hormonu folikulotropowego (FSH) względem komórek warstwy ziarnistej i pośrednio (przez oddziaływanie na szlak kinaz PI3K/Akt) hamuje ich apoptozę, wpływając w ten sposób na mechanizm owulacji.²⁷ Dane obserwacyjne dotyczące populacji leczonych z powodu niepłodności wskazują, że zaburzenia funkcji tarczycy stwierdza się częściej w przypadkach zaburzeń folikulogenezy, gorszych wskaźników ciąż po procedurze IVF i częstszego otrzymywania zarodków o nieprawidłowej budowie.²⁸ Nie wykazano jak dotąd bezpośredniego wpływu hormonów tarczycy na implantację, jednak coraz większa liczba danych z badań eksperymentalnych na hodowlach komórkowych potwierdza stymulujący wpływ TSH i hormonów tarczycy zarówno na ekspresję czynników ułatwiających implantację przez endometrium w drugiej fazie cyklu, jak i na wczesne stadia rozwojowe trofoblastu.^29-31

Ostatnie lata przyniosły również metaanalizy porządkujące dostępne dane na temat klinicznego wpływu terapii schorzeń tarczycy na płodność i wyniki położnicze, wskazując także na utrzymujące się luki w medycynie opartej na dowodach (EBM) w tym zakresie. Autorzy opracowania dotyczącego wpływu terapii nadczynności tarczycy na wyniki położnicze stwierdzili, że brakuje w dostępnym piśmiennictwie opisów prawidłowo skonstruowanych badań porównujących skuteczność i wpływ na ciążę powszechnie stosowanych leków przeciwtarczycowych, co uniemożliwia sformułowanie rekomendacji opartych na dowodach.³² Autorzy potwierdzają preferencyjne zastosowanie propylotiouracylu (PTU) w pierwszym trymestrze ciąży ze względu niewielką teratogenność leku, ale wskazują na celowość zmiany preparatu na tiamazol w II i III trymestrze ciąży ze względu na doniesienia o hepatotoksyczności PTU – takie podejście prezentują również obowiązujące w tym zakresie rekomendacje Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego.³³

Metaanaliza dotycząca interwencji terapeutycznych w populacji kobiet z subkliniczną niedoczynnością i przeciwciałami tarczycy przed ciążą i w trakcie ciąży objęła cztery badania randomizowane dotyczące łącznie 362 pacjentek. Jej wyniki wskazały na nieznamienny statystycznie trend do zmniejszenia odsetka poronień, nadciśnienia indukowanego ciążą i przedwczesnego oddzielenia łożyska w grupie pacjentek leczonych lewotyroksyną, dane te w metaanalizie uzyskano jednak na podstawie jednego badania, w populacji 115 pacjentek. Nie wykazano natomiast, aby w tej populacji terapia preparatem selenu wpływała znamiennie na wyniki położnicze czy powikłania wczesnej ciąży.³⁴ Wykazano natomiast znamienną poprawę wyników leczenia lewotyroksyną pacjentek z subkliniczną niedoczynnością tarczycy poddawanych procedurom wspomaganego rozrodu: w populacji tej wykazano znamiennie wyższy odsetek zapłodnionych oocytów i implantacji oraz znamiennie mniejsze ryzyko poronienia (ryzyko względne [RR] wynosiło 0,45 w porównaniu z pacjentkami nieleczonymi).³⁵

Hiperprolaktynemia

Hiperprolaktynemia stanowi jedną z częstszych przyczyn niepłodności – na podstawie dostępnych danych szacuje się, że występuje nawet u 30% kobiet szukających porady lekarskiej z powodu niemożności zajścia w ciążę.³⁶ Wiodącymi objawami towarzyszącymi tej endokrynopatii są zaburzenia miesiączkowania – zwłaszcza brak miesiączek oraz mlekotok. Hiperprolaktynemia niekorzystnie wpływa na płodność przez supresję wydzielania GnRH, a w konsekwencji – zmniejszenie częstości i amplitudy pulsów hormonu luteinizującego (LH), aczkolwiek nowe dane z badań na modelu mysim wskazują na wpływ hiperprolaktynemii na jeszcze wyższe piętro w regulacji rozrodu, a mianowicie na aktywność neuronów jądra łukowatego i nadkomorowego uwalniających kispeptynę – białko stymulujące uwalnianie gonadoliberyny (GnRH).^37,38 Hiperprolaktynemia znosi także dodatnie sprzężenie między stężeniami estrogenów i uwalnianiem gonadotropin, charakterystyczne dla środkowej fazy cyklu i niezbędne dla wystąpienia owulacji. Wykazano również bezpośredni wpływ prolaktyny (PRL) na enzymy steroidogenezy jajnikowej: aromatazę i dehydrogenazę 3β-hydroksysteroidową (3β-HSD). Prolaktyna hamuje jajnikową syntezę estrogenów przez hamowanie aktywności aromatazy, natomiast jej wpływ na 3β-HSD – enzym kluczowy dla syntezy progesteronu – jest zależny od stężenia hormonu: w stężeniach fizjologicznych PRL indukuje ekspresję enzymu, stymulując syntezę progesteronu, natomiast w stężeniach suprafizjologicznych – hamuje ekspresję enzymu, a przez to zmniejsza syntezę progesteronu.³⁹ Skutkiem tego staje się najpierw skrócenie fazy lutealnej – uważane często za pierwszy objaw hiperprolaktynemii – a następnie trwały brak miesiączki w mechanizmie hipogonadyzmu hipogonadotropowego.

Przyczyny hiperprolaktynemii są zróżnicowane, od nadmiernej stymulacji przez bodźce fizjologiczne, np. stres (tzw. hiperprolaktynemia czynnościowa), przez hiperprolaktynemię polekową, wtórną do guzów podwzgórza i rzadkich schorzeń przysadki, chorób nerek, wątroby czy też tarczycy, czy wreszcie – najistotniejszą z punktu widzenia diagnostyki i leczenia – hiperprolaktynemię wywołaną gruczolakiem przysadki wywodzącym się z komórek laktotropowych, stwierdzanym nawet u 70% pacjentek z hiperprolaktynemią. Celem leczenia jest normalizacja stężenia PRL, a przynajmniej – redukcja stężeń do poziomu umożliwiającego ponowne podjęcie funkcji przez układ rozrodczy, przywrócenie płodności i w sytuacjach tego wymagających – zmniejszenie masy guza. Podstawą leczenia jest farmakoterapia za pomocą agonistów dopaminy, która normalizuje objawy u około 90% leczonych. Mimo jednak tak wysokiej skuteczności objawowej farmakoterapii nadal obserwuje się niekorzystny wpływ tej endokrynopatii na rozród: w badaniu prospektywnym obejmującym 271 pacjentek leczonych z powodu hiperprolaktynemii w Karolinska Institutet stwierdzono znamiennie bardziej zaawansowany wiek w momencie zajścia w ciążę oraz znamiennie większe ryzyko niskiej dzietności w porównaniu ze zdrową grupą kontrolną (OR dla posiadania trójki lub więcej dzieci wynosił 0,31).⁴⁰ Starsze badania podają 80% wskaźnik ciąż, jeżeli hiperprolaktynemia była izolowaną przyczyną niepłodności.⁴¹

Lekiem pierwszego rzutu u kobiet, które planują ciążę, pozostaje bromokryptyna ze względu na najlepiej poznany profil bezpieczeństwa w przypadku krótkotrwałej ekspozycji płodu na lek. Lek ten przechodzi przez łożysko, dostępne w piśmiennictwie dane dotyczące ponad 6000 ciąż, w których na początkowym etapie płód był eksponowany na bromokryptynę, nie wskazują jednak na niekorzystny wpływ leku na embriogenezę, rozwój potomstwa po urodzeniu czy na zwiększenie liczby powikłań położniczych.⁴⁰ Dostępne w piśmiennictwie dane dotyczące około 100 ciąż, w których kontynuowano leczenie bromokryptyną, również nie opisywały u potomstwa nieprawidłowości, które można by było przypisać działaniu leku.⁴² Kabergolina – agonista dopaminy nowszej generacji – jest powszechnie stosowana, zwłaszcza u pacjentek nietolerujących bromokryptyny lub na nią opornych.

Wykazano znamiennie wyższy odsetek owulacyjnych cykli lub ciąż w trakcie leczenia kabergoliną w porównaniu z bromokryptyną (72 vs 52%).⁴³ Dane dotyczące ciężarnych stosujących ten preparat dotyczą jednak dużo mniejszej liczby badanych (około 900 przypadków z krótkotrwałą ekspozycją we wczesnej ciąży). One również nie wskazują na zwiększone ryzyko poronień ani porodów przedwczesnych, a odsetek wad wrodzonych był porównywalny z populacją kobiet nieleczonych.⁴² Z kolei chinagolid jest niewskazany u kobiet, dla których celem leczenia jest przywrócenie płodności i ciąża – dane dotyczące ciąż, w których doszło do krótkotrwałej ekspozycji na lek, wskazują na zwiększony odsetek poronień i wad płodu (odpowiednio: 24 i 9 przypadków spośród 179 ciąż).⁴³ Zalecanym obecnie postępowaniem w przypadku kobiet planujących ciążę jest farmakoterapia bromokryptyną i odstawienie leku po potwierdzeniu ciąży.⁴⁴

Inne hormonalnie czynne gruczolaki przysadki

Akromegalia

Szacuje się, że u 50% kobiet chorujących na akromegalię występują zaburzenia miesiączkowania i obniżona jest płodność.⁴⁵ Wśród przyczyn tego stanu wymienia się m.in. wtórny hipogonadyzm hipogonadotropowy spowodowany mechanicznym zniszczeniem przysadkowych gonadotropów przez rosnący gruczolak przysadki (obserwowany u 57% pacjentek), częste współistnienie hiperprolaktynemii (30-40% przypadków akromegalii) wskutek mechanicznego ucisku struktur lejka przysadki lub mieszanego charakteru gruczolaka, hiperandrogenemię oraz powszechnie współistniejący z akromegalią fenotyp policystycznych jajników.⁴⁶ Zaburzenia w obrębie jajnika mogą być zarówno skutkiem bezpośredniego oddziaływania insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1) na jajnik, jak i wtórne do hiperinsulinemii i insulinooporności.⁴⁷

Opublikowane w ostatnich latach opisy serii przypadków ciąż u pacjentek z akromegalią wskazują, że u większości z nich choroba miała stabilny przebieg mimo wstrzymania leczenia na czas ciąży.⁴⁸ W analizie kohorty 106 ciąż stwierdzono, że w ponad 80% przypadków przebieg ciąży był wolny od dodatkowych powikłań położniczych, w ciążach powikłanych obserwowano przede wszystkim cukrzycę ciążową, nadciśnienie ciążowe lub stan przedrzucawkowy, przy czym najczęściej dotyczyły one pacjentek, u których choroba podstawowa miała w czasie ciąży niestabilny charakter.⁴⁹ Podobne obserwacje przyniosły opisy mniejszych populacji ciężarnych.⁵⁰ Aktualne rekomendacje zalecają kontynuację farmakoterapii analogami somatostatyny lub antagonistą hormonu wzrostu do momentu potwierdzenia ciąży, a następnie wstrzymanie leczenia.⁴⁴ Dostępne doniesienia na temat tych form terapii, choć uzyskane z niewielkich populacji, nie wskazują na zwiększone ryzyko wad płodu lub innych powikłań położniczych, obserwowano jednak zwiększony odsetek noworodków o masie ciała zbyt małej w stosunku do wieku ciążowego w niewielkiej grupie 21 ciężarnych leczonych długo działającymi analogami somatostatyny.⁴⁹

Choroba Cushinga

Zaburzenia miesiączkowania i obniżona płodność w mechanizmie przewlekłego braku owulacji to powikłanie stwierdzane nawet u 80% pacjentek z chorobą Cushinga. Podobnie jak w przypadku akromegalii przyczyny są złożone. Postuluje się tutaj szczególnie wpływ przewlekłej hiperkortyzolemii, choć nie bez znaczenia pozostaje hiperandrogenemia w połączeniu z otyłością i insulinoopornością. Przewlekły nadmiar androgenów oznacza nadmiar substratu metabolizowanego przez tkankę tłuszczową do estrogenów, które w nieprawidłowy acykliczny sposób działają na podwzgórzowy generator pulsów. Dostępne dane z badań na naczelnych i obserwacje kliniczne wskazują jednak na decydujący wpływ przewlekłej ekspozycji podwzgórza, przysadki i jajnika na nadmiar kortyzolu. Mimo że metabolicznie pacjentki z chorobą Cushinga wykazują znaczne podobieństwo fenotypowe z pacjentkami z zespołem policystycznych jajników (otyłość, zaburzenia miesiączkowania, małe stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe [SHBG], hiperandrogenemia, hirsutyzm, nadmierna odpowiedź na stymulację GnRH), analiza mikrostruktury jajnika takich pacjentek, przedstawiona wiele lat temu, wykazała objawy niedoboru gonadotropin: zmniejszenie liczby pęcherzyków pierwotnych, brak przerostu podścieliska, brak cech luteinizacji, nasilone włóknienie i tendencję do zmniejszenia objętości narządu.⁵¹ Późniejsze badania obserwacyjne pacjentek z chorobą Cushinga wykazały stężenia gonadotropin nieadekwatnie małe w porównaniu z obserwowanym stężeniem estrogenów, co – zdaniem autorów – wskazuje na hipogonadyzm hipogonadotropowy jako główny czynnik sprawczy zaburzeń miesiączkowania w tej grupie pacjentek.⁵²

Przewlekła hiperkortyzolemia jest możliwym czynnikiem sprawczym na poziomie podwzgórza, ponieważ wykazano ekspresję receptora dla glikokortykosteroidów w obrębie neuronów wydzielających GnRH, ale może też supresyjnie oddziaływać bezpośrednio na jajnik, ponieważ obecność tych receptorów wykazano również w obrębie komórek warstwy ziarnistej.⁵³ Ponieważ jednak u znacznego odsetka kobiet z chorobą/zespołem Cushinga rozwija się również zespół policystycznych jajników, można przypuszczać, że obwodowy i centralny wpływ przewlekłej hiperkortyzolemii może być uwarunkowany stężeniem kortyzolu: u pacjentek z umiarkowaną hiperkortyzolemią może zostać zachowany wpływ gonadotropin na jajnik i u tych chorych rozwinie się PCOS, podczas gdy w przypadku ekspozycji na duże stężenia kortyzolu będzie dominował obraz hipogonadyzmu hipogonadotropowego.⁵⁴

Dostępne w piśmiennictwie dane dotyczące przebiegu ciąż powikłanych chorobą/zespołem Cushinga (136 przypadków u 122 kobiet) wskazują na znacznie wyższy odsetek poważnych powikłań matczynych i płodowych: mniej więcej połowa ciąż kończy się przedwcześnie, w dwóch trzecich przypadków rozwija się nadciśnienie tętnicze, w jednej czwartej obserwuje się cukrzycę, w 15% – stan przedrzucawkowy, u 5% ciężarnych stwierdzono osteoporozę i złamania osteoporotyczne, u 3% rozwinęła się niewydolność krążenia. Również znamiennie częstsze były obumarcia wewnątrzmaciczne płodów, poronienia i wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrastania płodu.⁵⁵