Wrodzony przerost nadnerczy

Mianem wrodzonego przerostu nadnerczy (CAH) określa się grupę chorób spowodowanych defektami enzymów szlaku steroidogenezy nadnerczowej, dziedziczonych autosomalnie recesywnie. Defekt enzymatyczny powoduje zahamowanie syntezy kortyzolu i aldosteronu, co – na skutek braku hamowania zwrotnego – stymuluje oś podwzgórze-przysadka-nadnercza, powodując przerost nadnerczy i nadmierną syntezę androgenów nadnerczowych. Ich szlak enzymatyczny pozostaje funkcjonalny, co powoduje kumulację produktów pośrednich szlaku syntezy, które nie ulegają dalszym przemianom na skutek braku aktywnego enzymu. Choroba najczęściej (95% przypadków) jest powodowana przez niedobór 21-hydroksylazy, na skutek mutacji w obrębie genu CYP21A2.

Obraz kliniczny schorzenia zależy od rodzaju mutacji, która warunkuje skalę niedoboru enzymu: od zagrażającej życiu noworodka postaci klasycznej z utratą soli, w której aktywność enzymu jest szczątkowa i zahamowana jest zarówno synteza glikokortykosterydów, jak i aldosteronu, przez postać klasyczną wirylizującą, w której zachowana jest częściowa aktywność enzymu i synteza mineralokortykosteroidów, po postać nieklasyczną CAH (NCCAH), w której aktywność enzymu jest nieznacznie upośledzona – ta postać przebiega bez niebezpiecznego dla życia niedoboru gliko- i mineralokortykosteroidów nadnerczowych, a zatem nie wymaga suplementacji gliko- ani mineralokortykosteroidami ze wskazań życiowych. Ta ostatnia postać może przebiegać bezobjawowo lub ujawniać się w późniejszym dzieciństwie i wczesnej młodości jako przedwczesne adrenarche, trądzik, przyspieszone wzrastanie i dojrzewanie szkieletu lub zespół objawów sugerujących PCOS.

O ile o zagrożeniu życia osoby chorej decyduje niedobór mineralo- i glikokortykosteroidów, o tyle czynnikiem decydującym o zaburzeniach płodności i rozrodu jest nadmiar androgenów, choć szczegółowe mechanizmy oddziaływania nadal są badane. Badania na liniach komórkowych wykazały wpływ przewlekłego nadmiaru androgenów na podwzgórzowy generator pulsów, promujący syntezę LH, co skutkuje wzmożoną syntezą androgenów jajnikowych. Ponadto androgeny działają bezpośrednio na jajnik, m.in. hamując aktywność aromatazy komórek warstwy ziarnistej, co skutkuje hamowaniem wzrastania i dojrzewania pęcherzyków jajnikowych.⁵⁶

Dla CAH charakterystyczna jest również nadmierna kumulacja progesteronu pochodzenia nadnerczowego – prekursora gliko- i mineralokortykosteroidów, a przewlekły acykliczny nadmiar progesteronu ma silne działanie antykoncepcyjne (analogiczne mechanizmy warunkują skuteczność antykoncepcji opartej na gestagenach) – moduluje aktywność podwzgórzowego generatora pulsów, upośledza perystaltykę jajowodów, zagęszcza śluz szyjkowy i pogarsza receptywność endometrium.⁵⁶

Osobnym problemem wpływającym na płodność jest PCOS, który u kobiety z wrodzonym przerostem nadnerczy rozwija się wtórnie do nadmiaru LH oddziałującego na jajnik i aktywującego drugie, oprócz nadnerczy, źródło androgenów w ustroju. Ponadto w przypadku płodowej ekspozycji płodu płci żeńskiej z CAH na nadmiar własnych androgenów nadnerczowych może dojść do zaprogramowania podwzgórzowego generatora pulsów w kierunku utrwalonej nadprodukcji LH.⁵⁷ Wreszcie wykazano w ostatnich latach, że gromadzący się w nadmiarze nadnerczowy progesteron jest metabolizowany w szlaku alternatywnym (z pominięciem klasycznych etapów syntezy – przez androstendion i testosteron) do 17OH-allopregnenolonu (pdiolu), a następnie – do androsteronu i ostatecznie do dihydrotestosteronu (DHT), który jest najsilniejszym androgenem, oddziałującym na skórę i zewnętrzne narządy płciowe.^58,59 Opisane zjawisko stanowi kolejne źródło nadmiaru androgenów w patomechanizmie CAH i przypuszcza się obecnie, że może mieć ono znaczenie dla wirylizacji in utero płodów żeńskich z tym schorzeniem, aczkolwiek intensywne badania w tym zakresie cały czas trwają.⁶⁰

Prenatalna ekspozycja płodu płci żeńskiej na nadmiar androgenów ma również istotne znaczenie dla późniejszego rozwoju psychoseksualnego i przyczynia się pośrednio do zmniejszonej płodności w tej grupie kobiet. Większość pacjentek z CAH deklaruje żeńską tożsamość i orientację heteroseksualną, choć obserwuje się w tej populacji większy odsetek orientacji homo- i biseksualnej. Ponadto przy zachowanym poczuciu żeńskiej tożsamości prenatalna ekspozycja na nadmiar androgenów moduluje zachowania związane z płcią, takie jak preferowane formy zabaw w dzieciństwie, poziom agresji czy zainteresowania towarzyskie i zawodowe.⁶¹

Wreszcie kolejnym czynnikiem zmniejszającym płodność w populacji pacjentek z klasyczną formą przerostu nadnerczy są odległe następstwa chirurgii rekonstrukcyjnej zewnętrznych narządów płciowych, która jest konieczna ze względu na znaczną wirylizację noworodków płci żeńskiej, jak również często skomplikowane uwarunkowania natury psychicznej i emocjonalnej, które powodują, że znaczny odsetek kobiet z klasyczną postacią CAH nie stara się o ciążę. Dlatego też pierwsze obserwacje dotyczące płodności pacjentek z tą postacią CAH, które opisywały odsetek ciąż poniżej 10%, wydają się zaniżone. Obecnie, ograniczając analizę problemów rozrodu tylko do kobiet, które starają się zajść w ciążę, obserwuje się wskaźniki ciąż 60-80% dla pacjentek z postacią wirylizującą CAH i do 60% dla pacjentek z postacią z utratą soli.⁶² Poprawa rokowania jest również związana z wcześniejszą modyfikacją leczenia pod kątem uzyskania ciąży, rozwojem technik chirurgii rekonstrukcyjnej i lepszym przestrzeganiem przez pacjentki zasad terapii.

Osobnym problemem jest nieklasyczna forma CAH, w której dominującym objawem będzie miernego stopnia androgenizacja i problemy z zajściem w ciążę, przy czym to właśnie może być przyczyną zgłoszenia się pacjentki do lekarza. W jednej z najnowszych analiz wykazano NCCAH u 13% pacjentek zgłaszających się w celu przeprowadzenia diagnostyki niepłodności. W tej populacji obserwuje się też znaczne nakładanie się fenotypów NCCAH i PCOS – warto zwrócić uwagę, że pierwsze przypadki nieklasycznej formy wrodzonego przerostu nadnerczy wykryto wśród pacjentek, u których pierwotnie rozpoznano PCOS. Obecne badania wskazują na istnienie NCCAH nawet u 30% pacjentek zgłaszających się do dalszej diagnostyki z powodu hirsutyzmu. Diagnostyka różnicowa powinna być w takich przypadkach prowadzona rutynowo, ponieważ rozpoznanie decyduje o doborze farmakoterapii i rokowaniu dla potomstwa. Rokowanie dotyczące płodności u pacjentek z NCCAH jest dobre – badania analizujące wyniki położnicze 187 ciąż u 85 kobiet wykazały, że 12% pacjentek było konsultowanych z powodu niemożności zajścia w ciążę, skumulowany odsetek ciąż w pierwszym roku starań wynosił 83,5%, z czego 82% zakończyło się urodzeniem żywego dziecka. Autorzy wskazują również, że rozpoznanie niepłodności i niepodjęcie terapii glikokortykosteroidami przed zajściem w ciążę było znamiennym czynnikiem ryzyka poronienia (OR 4,5 dla pacjentek nieleczonych w porównaniu z pacjentkami leczonymi). Nieco odmienne obserwacje przyniosło starsze badanie kohorty ponad 200 ciąż 100 kobiet, porównujące wyniki położnicze z ciąż, w które te pacjentki zaszły, zanim rozpoznano u nich NCCAH i po ustaleniu rozpoznania.⁶³ W tej populacji wykazano znaczne zmniejszenie odsetka poronień u pacjentek po ustaleniu rozpoznania (25,4 vs 6,2%), chociaż autorzy nie zaobserwowali wpływu steroidoterapii (15,0% w grupie kobiet leczonych vs 13,6% w grupie obserwowanych).

Ze względu na ścisły związek fenotypu chorobowego z genotypem (zależność między nasileniem choroby a określoną mutacją znanego genu) wskazane jest staranne poradnictwo genetyczne dla osób z CAH planujących ciążę. Dane populacyjne szacują występowanie CAH na 1:16 000 osób, a postaci nieklasycznej CAH na 1:600 osób. Istotne jest jednak rozpowszechnione w populacji nosicielstwo mutacji genu CYP21A2; nosicielstwo mutacji odpowiadających za postać klasyczną szacuje się na 1:60, natomiast mutacji stwierdzanych w postaci nieklasycznej od 1:16 do nawet 1:5 w zależności od grupy etnicznej. Ważne, że około 50% osób z nieklasyczną postacią CAH jest nosicielami niemej klinicznie mutacji charakterystycznej dla postaci klasycznej. Oznacza to większe niż populacyjne ryzyko urodzenia dziecka z klasyczną postacią CAH przez kobietę z rozpoznanym NCCAH – zakładając dostępne dane populacyjne, można oczekiwać, że prawdopodobieństwo urodzenia córki z CAH przez kobietę z nieklasyczną postacią CAH wynosi około 1:720 i zależy od tego, czy ojciec dziecka jest nosicielem tej mutacji.⁶⁴ Te obliczenia potwierdzają badania populacyjne, choć są dostępne dane z piśmiennictwa wskazujące na jeszcze wyższy odsetek noworodków z ciężką postacią wrodzonego przerostu nadnerczy urodzonych w tej grupie kobiet – nawet do 2,5%.⁶⁵ Również częstość występowania nieklasycznej postaci CAH wśród potomstwa matek z NCCAH jest większa niż obliczenia populacyjne – w cytowanym powyżej badaniu Morana i wsp. sięga nawet 15%.⁶³ Autorzy cytowanych badań interpretują to zjawisko jako skutek małżeństw krewniaczych lub między członkami grup etnicznych, w których mutacja występuje często (np. Żydzi aszkenazyjscy). Ze względu na rozpowszechnienie nosicielstwa mutacji genu dla 21-hydroksylazy w populacji pojawiają się postulaty badań przesiewowych i genetycznych w kierunku nosicielstwa u pacjentów kwalifikowanych do procedur wspomaganego rozrodu, ponieważ opisano przypadki noworodków z ciężkimi postaciami CAH urodzone z zapłodnienia in vitro gamet własnych lub dawców.⁶⁶

Dysgenezje gonad – zespół Turnera

Zespól Turnera (ZT) opisywany jest jako całkowity lub częściowy brak jednego chromosomu X i występuje w 1 przypadku na 2200 żywych urodzeń wśród dziewczynek.⁶⁷ Około 43-49% pacjentek ma klasyczny ZT z monosomią chromosomu X (45,X). Reszta przypadków to mozaicyzm, czyli występowanie więcej niż dwóch linii komórkowych u jednej osoby (kariotyp 45,X/46,XX; 45X/46,XY) (15-23%); izochromosom długiego ramienia chromosomu X (i(Xq) (14%); chromosom pierścieniowy (r(x)) (3-11%); przypadki prawidłowego kariotypu 46,XX, lecz z częściową delecją ramienia chromosomu X (9%).⁶⁸ Pacjentki z klasycznym ZT charakteryzują się niskim wzrostem, płetwiastą szyją, zaburzeniami sercowo-naczyniowymi oraz nerkowymi, dysgenezją gonad prowadzącą do opóźnienia lub braku dojrzewania płciowego, niepłodności i przedwczesnego wygasania funkcji jajników (POF).^69,70 W klasycznym ZT następuje szybka utrata pęcherzyków primordialnych w jajniku od 18 tygodnia życia płodowego.⁷⁰ Uważa się, że w przypadku mozaicyzmu pacjentki mają bardziej łagodne zaburzenia fenotypowe niż w przypadku kariotypu 45,X i znacznie częściej rozwój płciowy przebiega u nich prawidłowo, z regularnym miesiączkowaniem oraz z rozwojem pęcherzyków płciowych.^68,71 Z uwagi na towarzyszącą większości przypadków ZT dysgenezję gonad zachowana płodność u pacjentek jest rzadkim zjawiskiem, z szacowanym odsetkiem spontanicznych ciąż na poziomie 2%, a pozostały odsetek ciąż jest wynikiem donacji oocytów, która obecnie jest jedynym możliwym postępowaniem terapeutycznym w tej grupie pacjentek.⁷² Należy zwrócić uwagę na fakt, że w tej niewielkiej grupie kobiet, u których czynność jajników jest prawidłowa, znacznie częściej dochodzi do POF, dlatego należy zalecić tym kobietom szybkie zachodzenie w ciążę lub rozważenie postępowania mającego na celu zachowanie płodności, obejmujące mrożenie oocytów lub tkanki jajnikowej.^70,73 Takie postępowanie daje pacjentkom, które są zagrożone POF, szansę na poczęcie i posiadanie własnego potomstwa. Należy jednak zwrócić uwagę, że ZT jest potencjalnie dziedziczny,⁷⁴ oraz że ciąże w tej grupie pacjentek są związane z większym odsetkiem poronień, obumarć, wad wrodzonych i nieprawidłowości chromosomowych.^70,75 Dlatego też pacjentkom z ZT należy zawsze proponować poradnictwo genetyczne i przedimplantacyjną diagnostykę genetyczną zarodków.⁷⁶ Ponieważ u kobiet z ZT często pojawiają się nadciśnienie, zaburzenia funkcji nerek i wady serca,⁷² są one znacznie częściej narażone na nadciśnienie ciążowe oraz stan przedrzucawkowy.⁷⁷ W tej grupie pacjentek opisywane były również zgony spowodowane rozwarstwieniem aorty w trakcie ciąży lub podczas porodu, dlatego konieczne są dokładne badania diagnostyczne podczas planowania ciąży w tej grupie pacjentek.⁷⁸

Przedwczesne dojrzewanie płciowe

Przedwczesne dojrzewanie, definiowane jako pojawienie się drugorzędowych cech płciowych u dziewczynki przed ukończeniem 8 roku życia, najczęściej wydaje się skutkiem idiopatycznej aktywacji osi podwzgórze-przysadka-jajnik; doniesień dotyczących wpływu tego zaburzenia na późniejszą płodność kobiety jest jednak niewiele. W opublikowanej w zeszłym roku retrospektywnej analizie autorzy dokonali przeglądu odległych wyników leczenia bądź obserwacji ponad 200 pacjentek objętych opieką jednego ośrodka w latach 1975-2005, porównując wpływ zastosowanego leczenia (gestageny stosowane jako standard, zanim analogi GnRH zostały wprowadzone do leczenia w latach 80. XX wieku, analogi GnRH lub obserwacja) na późniejszą płodność leczonych dziewczynek. Autorzy porównali wyniki z grupą kontrolną zdrowych kobiet dobranych pod względem wieku.⁷⁹ Analizując dane kobiet deklarujących wolę zajścia w ciążę, autorzy stwierdzili porównywalny odsetek samoistnych ciąż u kobiet po jakimkolwiek leczeniu i w zdrowej grupie kontrolnej. Pacjentki, które w dzieciństwie jedynie obserwowano, znamiennie częściej wymagały indukcji owulacji oraz zastosowania metod wspomaganego rozrodu i jedynie u tych pacjentek analiza regresji wykazała znamiennie zwiększone ryzyko niepłodności (OR 3,40). Jeżeli już do ciąży doszło, odsetek powikłań położniczych (autorzy analizowali jedynie odsetek samoistnych poronień i stanów przedrzucawkowych) występujących u pacjentek leczonych lub obserwowanych z powodu przedwczesnego dojrzewania był zbliżony do częstości powikłań w grupie kontrolnej. Jedynym objawem podawanym znamiennie częściej przez wszystkie trzy kategorie pacjentek były kliniczne wykładniki hiperandrogenizmu, przy czym w podgrupie pacjentek bez leczenia hormonalnego znamiennie częściej stwierdzano hiperandrogenizację współwystępującą z nieregularnymi miesiączkami. Ponadto nieregularne miesiączki i objawy nadmiaru androgenów były znamiennie częstszym wskazaniem do stosowania antykoncepcji w grupie kobiet z dodatnim wywiadem w kierunku przedwczesnego dojrzewania, które w momencie badania nie planowały ciąży, w porównaniu z analogicznymi uczestniczkami badania z grupy kontrolnej. Nieliczne dane pochodzące od mniejszych populacji dotyczące odległego wpływu leczenia analogami GnRH na płodność również potwierdzają brak negatywnego wpływu przebytego leczenia na późniejszą rozrodczość.^80,81 Dostępne są jednak także obserwacje dotyczące niewielkich kohort, wskazujące na częstsze występowanie nie tylko hiperandrogenizacji, ale też zespołu policystycznych jajników u dziewcząt z dodatnim wywiadem w kierunku przedwczesnego dojrzewania płciowego po przebytym leczeniu analogami GnRH – około 30% obserwowanych dziewcząt spełniało kryteria PCOS, przy czym autorzy badań nie są zgodni, czy zjawisko to jest wtórne do ewentualnych zaburzeń hormonalnych towarzyszących przedwczesnemu dojrzewaniu płciowemu, czy też należałoby je przypisać zastosowaniu analogów GnRH.^82,83

Podsumowanie

Doniesienia ostatnich lat wskazują na fakt, że zwiększająca się liczba patologii – często subklinicznych i rozpowszechnionych w populacji – ma negatywny wpływ na rozród i powinna być uwzględniana we wstępnej diagnostyce niemożności zajścia w ciążę.

Rycina 1. Wstępna diagnostyka endokrynnych przyczyn niepłodności

Na rycinie 1 przedstawiono propozycję algorytmu postępowania we wstępnej diagnostyce przyczyn niepłodności.