dr n. med. Agnieszka Zawiejska

lek. Katarzyna Ożegowska

prof. dr hab. n. med. Ewa Wender-Ożegowska

Wprowadzenie

W miarę poznawania skomplikowanych i wielopłaszczyznowych zależności regulujących funkcje rozrodcze u człowieka zwiększa się dostęp do coraz liczniejszych danych wskazujących kolejne zaburzenia endokrynne i metaboliczne jako niekorzystne czynniki rokownicze niepowodzeń rozrodu i powikłań położniczych. W niniejszym artykule dokonujemy przeglądu obecnej wiedzy klinicznej dotyczącej tej tematyki, ze szczególnym uwzględnieniem patologii endokrynnych i metabolicznych, których niekorzystny wpływ na płodność zdefiniowano w ostatnich latach. W drugiej części tego artykułu skoncentrowaliśmy się na zaburzeniach endokrynologicznych, będących przyczyną zaburzeń prokreacyjnych.

Zaburzenia hormonalne

Niedobór witaminy D

Rosnąca liczba dowodów wynikających zarówno z badań klinicznych, jak i badań na modelach zwierzęcych wskazuje na plejotropowe działanie witaminy D₃ w organizmie człowieka, jak również jednoznacznie na powszechny niedobór tej witaminy w populacji. Obserwacje z ostatnich lat wykazały związek między niedoborem witaminy D₃ a zaburzeniami płodności, rozrodu i powikłaniami położniczymi. Badania na modelach zwierzęcych pozwoliły na ustalenie fenotypu samic szczurzych pozbawionych genu dla receptora dla witaminy D₃, którego brak skutkował poważnymi defektami rozwojowymi narządu rodnego, upośledzeniem funkcji jajnika (zahamowanie folikulogenezy, brak ciałka żółtego) oraz znacznym zmniejszeniem odsetka ciąż, liczby i masy ciała potomstwa w miocie.^1,2 Podobny fenotyp wykazywały samice szczurów pozbawione genu dla 1α-hydroksylazy, w tym przypadku podawanie zwierzętom diety bogatej w wapń powodowało jednak ustąpienie zaburzeń.³ Wydaje się zatem, że wpływ witaminy D₃ na funkcje rozrodcze nie sprowadza się jedynie do regulacji metabolizmu wapnia, ale może też mieć charakter bezpośredniego oddziaływania na genom – szacuje się, że witamina D₃ reguluje ekspresję około 3000 genów.

Badania eksperymentalne potwierdziły ekspresję receptora dla witaminy D₃ w tkankach wszystkich narządów rozrodczych kobiety: jajnika, endometrium, nabłonka jajowodów, doczesnej i łożyska, a także obecność tego receptora w obrębie przysadki.⁴ Dostępne dane wskazują na istotny wpływ immunomodulujących właściwości witaminy D₃ na podjęcie i stabilizację funkcji jednostki płodowo-łożyskowej.⁵

W hodowlach komórek syncytiotrofoblastu wykryto enzymy kluczowe dla metabolizmu witaminy D₃, dzięki którym doczesna i łożysko stają się autonomicznym źródłem witaminy D₃ w ustroju ciężarnej. Co więcej, hormony łożyskowe, takie jak białko podobne do parathormonu (PRTrP), laktogen łożyskowy oraz prolaktyna, indukują aktywność nerkowej 1α-hydroksylazy, nasilając syntezę aktywnego metabolitu witaminy D₃.⁶ W obrębie jajnika witamina ta stymuluje steroidogenezę jajnikową i reguluje ekspresję hormonu antymüllerowskiego (AMH) w komórkach warstwy ziarnistej jajnika.^1,7

Pojedyncze badania obserwacyjne wykazały znamiennie mniejszą skuteczność w indukcji owulacji u kobiet z PCOS leczonych z powodu bezpłodności: stężenia witaminy D₃ w zakresie definiowanym jako niedobór wiązały się zarówno z niższym odsetkiem owulacji, jak i uzyskanych ciąż.⁸ Dostępna w piśmiennictwie metaanaliza dotycząca skuteczności procedury IVF/ICSI (mierzonej jako odsetek ciąż biochemicznych i żywych urodzeń) w zależności od stężenia witaminy D₃ w płynie pęcherzykowym w populacji 353 kobiet wykazała nieznamienne statystycznie zwiększenie odsetka ciąż u pacjentek z prawidłowymi stężeniami witaminy D₃, przy czym uzyskane wyniki różniły się w zależności od badanej grupy etnicznej. Co istotne, wszystkie analizowane badania wykazały silną i wysoce znamienną korelację między stężeniami witaminy D₃ w płynie pęcherzykowym i w surowicy. Pozwala to traktować łatwe do uzyskania pomiary krwi obwodowej pacjentki jako wiarygodny wykładnik zastępczy zaopatrzenia w witaminę D₃ na poziomie swoistym narządowo.

Ograniczona przydatność badania stężenia witaminy D₃ jako ewentualnego predyktora sukcesu położniczego u pacjentek kwalifikowanych do procedur wspomaganego rozrodu spowodowana jest nie tylko małą liczbą dostępnych badań, ale również heterogennością populacji docelowej, przy czym wiele z uznanych czynników wpływających niekorzystnie na wynik położniczy w tej grupie kobiet również ma związek z metabolizmem witaminy D₃ (szczególnie otyłość).

Dostępne publikacje przyjmują różne wartości jako definicję niedoboru witaminy D₃. Brakuje również wyników badań randomizowanych, które zweryfikowałyby skuteczność suplementacji witaminą D₃ w populacji kobiet kwalifikowanych do procedur wspomaganego rozrodu i wskazały dawkę dobową optymalną dla tych pacjentek.⁹

Pojawia się coraz więcej obserwacji dotyczących związku witaminy D₃ z powikłaniami położniczymi. Dobrze udokumentowany jest związek między niedoborem tej witaminy a powikłaniami nadciśnieniowymi w czasie ciąży – szczególnie stanem przedrzucawkowym. Dostępne dane wskazują na kilkakrotnie większe ryzyko wystąpienia tego powikłania w grupie kobiet, u których stwierdzono stężenie witaminy D₃ poniżej 20 j.m./ml.^10,11 Wykazano również, że stężenie witaminy D₃ przed 22 tygodniem ciąży jest niezależnym predyktorem wystąpienia stanu przedrzucawkowego.¹⁰ Nie potwierdzono jednak takiej zależności, badając stężenie witaminy D₃ we wczesnej ciąży.¹² Podobny związek zaobserwowano między stężeniem tej witaminy a wystąpieniem izolowanego nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży.¹³

Co istotne, zapobiegawczy wpływ suplementacji witaminą D₃ wykazano w badaniu klinicznym, w którym potwierdzono w populacji ponad 23 000 ciężarnych w Norwegii, że podawanie 400-600 jednostek witaminy D₃ dziennie zredukowało o prawie jedną trzecią ryzyko rozwinięcia przez ciężarne stanu przedrzucawkowego.¹⁴ Autorzy podkreślają jednak, że ten korzystny wynik mógł być także skutkiem dużego spożycia kwasów omega-3 w diecie bogatej w ryby, charakterystycznej dla krajów skandynawskich. Do podobnych wniosków doszli autorzy komentujący w latach 90. ubiegłego wieku wyniki jednego z pionierskich programów badających wpływ suplementacji witaminami, minerałami i olejem z halibuta w populacji ciężarnych w Londynie w latach 30. XX wieku. W badaniu tym również uzyskano spektakularną redukcję występowania stanu przedrzucawkowego – efekt, którego nie udało się odtworzyć w późniejszych badaniach. Tutaj także nie można wykluczyć, że skuteczność suplementacji była uwarunkowana zwiększoną podażą kwasów tłuszczowych omega-3 w oleju rybim.¹⁵

Biorąc pod uwagę powszechnie uznawane przeciwzapalne i immunomodulujące działanie witaminy D₃, zwraca się również obecnie uwagę na możliwy udział niedoboru tej witaminy w patomechanizmie porodu przedwczesnego. Na modelach eksperymentalnych wykazano hamujący wpływ tego związku na syntezę powszechnie znanych markerów stanu zapalnego korelujących dodatnio z ryzykiem porodu przedwczesnego: IL1, IL6, TNFα.¹⁶ Innym mechanizmem korzystnego oddziaływania witaminy D₃ miałby być jej powszechnie znany wpływ na metabolizm wewnątrzkomórkowy wapnia, a przez to – na pobudliwość skurczową błony mięśniowej macicy. Obserwacje te nie znalazły jak dotąd potwierdzenia w badaniach klinicznych. Retrospektywne badanie obserwacyjne dokumentacji szpitala Magee-Womens Hospital w Pittsburgu dotyczącej ponad 82 000 porodów z ciąż pojedynczych, wykazało jednak sezonową zmienność w częstości występowania spontanicznego porodu przedwczesnego, w zależności od pory roku, w której nastąpiło poczęcie: najniższy odsetek porodów przedwczesnych obserwowano wśród ciężarnych, u których do poczęcia doszło późnym latem i wczesną jesienią, podczas gdy wśród ciężarnych, u których poczęcie nastąpiło w miesiącach wczesnowiosennych, odsetek ten był znamiennie wyższy. Zdaniem autorów dowodziłoby to pośrednio wpływu ekspozycji na światło słoneczne – a więc syntezy skórnej witaminy D₃ – na długość trwania ciąży.¹⁷

Wczesne badania wykazały nadekspresję receptora dla witaminy D₃ oraz 1α-hydroksylazy w obrębie zmian w miednicy mniejszej u pacjentek z endometriozą.¹⁸ Późniejsze komentarze i dyskusje nad wynikami badania wykazały jednak jego niedoskonałości metodologiczne: do grupy kontrolnej włączono bowiem pacjentki z takimi schorzeniami, jak mięśniaki macicy czy niepłodność o niewyjaśnionej przyczynie, o których wiadomo obecnie, że są związane z małymi stężeniami witaminy D₃ w surowicy.⁹ Nowsze badania wykazały zależność odwrotną: zaobserwowano zmniejszenie ryzyka endometriozy w grupie kobiet z większym stężeniem witaminy D₃ w porównaniu z pacjentkami z najniższymi wartościami witaminy D₃ o 25%.¹⁹ Co więcej, w badaniu na modelu zwierzęcym wykazano, że terapia witaminą D₃ lub agonistą receptora dla witaminy D₃ hamowała rozwój zmian wszczepionych w jamę otrzewnową.²⁰

Należy podkreślić, że większość dostępnych danych wskazujących na związek między metabolizmem witaminy D₃ z patologią rozrodu u ludzi pochodzi z badań obserwacyjnych. Mimo obiecujących wyników badań na modelach zwierzęcych i badań eksperymentalnych na liniach komórkowych brakuje jak dotąd wyników badań randomizowanych, które oceniałyby wpływ interwencji terapeutycznej w formie suplementacji określoną dawką witaminy D₃ na wybrane powikłania rozrodu – wyjątkiem pozostaje dobrze udokumentowany wpływ podawania witaminy D₃ na zmniejszenie ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego. Wydaje się jednak, że dostępne dane z badań obserwacyjnych uzasadniają suplementację większymi niż dotychczas dawkami, zwłaszcza w populacji kobiet planujących ciążę i ciężarnych, a dane wskazujące na globalny niedobór tej witaminy uzasadniają upowszechnienie diagnostyki w kierunku jej niedoboru. Zalecane dawki suplementacyjne i terapeutyczne dla populacji polskiej przedstawiają rekomendacje z 2013 roku.²¹