Dostęp Otwarty

Choroby endokrynologiczne utrudniające zajście w ciążę. Część 2

dr n. med. Agnieszka Zawiejska1
lek. Katarzyna Ożegowska2
prof. dr hab. n. med. Ewa Wender-Ożegowska1

1Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

2Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Ewa Wender-Ożegowska, Klinika Położnictwa i Chorób Kobiecych Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Polna 33, 60-535 Poznań; e-mail: ewaoz@post.pl

Small zawiejskiej agnieszki opt

dr n. med. Agnieszka Zawiejska

Small o%c5%bcegowska katarzyna opt

lek. Katarzyna Ożegowska

Small wender o%c5%bcegowska ewa opt

prof. dr hab. n. med. Ewa Wender-Ożegowska

Wprowadzenie

W miarę poznawania skomplikowanych i wielopłaszczyznowych zależności regulujących funkcje rozrodcze u człowieka zwiększa się dostęp do coraz liczniejszych danych wskazujących kolejne zaburzenia endokrynne i metaboliczne jako niekorzystne czynniki rokownicze niepowodzeń rozrodu i powikłań położniczych. W niniejszym artykule dokonujemy przeglądu obecnej wiedzy klinicznej dotyczącej tej tematyki, ze szczególnym uwzględnieniem patologii endokrynnych i metabolicznych, których niekorzystny wpływ na płodność zdefiniowano w ostatnich latach. W drugiej części tego artykułu skoncentrowaliśmy się na zaburzeniach endokrynologicznych, będących przyczyną zaburzeń prokreacyjnych.

Zaburzenia hormonalne

Niedobór witaminy D

Rosnąca liczba dowodów wynikających zarówno z badań klinicznych, jak i badań na modelach zwierzęcych wskazuje na plejotropowe działanie witaminy D3 w organizmie człowieka, jak również jednoznacznie na powszechny niedobór tej witaminy w populacji. Obserwacje z ostatnich lat wykazały związek między niedoborem witaminy D3 a zaburzeniami płodności, rozrodu i powikłaniami położniczymi. Badania na modelach zwierzęcych pozwoliły na ustalenie fenotypu samic szczurzych pozbawionych genu dla receptora dla witaminy D3, którego brak skutkował poważnymi defektami rozwojowymi narządu rodnego, upośledzeniem funkcji jajnika (zahamowanie folikulogenezy, brak ciałka żółtego) oraz znacznym zmniejszeniem odsetka ciąż, liczby i masy ciała potomstwa w miocie.1,2 Podobny fenotyp wykazywały samice szczurów pozbawione genu dla 1α-hydroksylazy, w tym przypadku podawanie zwierzętom diety bogatej w wapń powodowało jednak ustąpienie zaburzeń.3 Wydaje się zatem, że wpływ witaminy D3 na funkcje rozrodcze nie sprowadza się jedynie do regulacji metabolizmu wapnia, ale może też mieć charakter bezpośredniego oddziaływania na genom – szacuje się, że witamina D3 reguluje ekspresję około 3000 genów.

Badania eksperymentalne potwierdziły ekspresję receptora dla witaminy D3 w tkankach wszystkich narządów rozrodczych kobiety: jajnika, endometrium, nabłonka jajowodów, doczesnej i łożyska, a także obecność tego receptora w obrębie przysadki.4 Dostępne dane wskazują na istotny wpływ immunomodulujących właściwości witaminy D3 na podjęcie i stabilizację funkcji jednostki płodowo-łożyskowej.5

W hodowlach komórek syncytiotrofoblastu wykryto enzymy kluczowe dla metabolizmu witaminy D3, dzięki którym doczesna i łożysko stają się autonomicznym źródłem witaminy D3 w ustroju ciężarnej. Co więcej, hormony łożyskowe, takie jak białko podobne do parathormonu (PRTrP), laktogen łożyskowy oraz prolaktyna, indukują aktywność nerkowej 1α-hydroksylazy, nasilając syntezę aktywnego metabolitu witaminy D3.6 W obrębie jajnika witamina ta stymuluje steroidogenezę jajnikową i reguluje ekspresję hormonu antymüllerowskiego (AMH) w komórkach warstwy ziarnistej jajnika.1,7

Pojedyncze badania obserwacyjne wykazały znamiennie mniejszą skuteczność w indukcji owulacji u kobiet z PCOS leczonych z powodu bezpłodności: stężenia witaminy D3 w zakresie definiowanym jako niedobór wiązały się zarówno z niższym odsetkiem owulacji, jak i uzyskanych ciąż.8 Dostępna w piśmiennictwie metaanaliza dotycząca skuteczności procedury IVF/ICSI (mierzonej jako odsetek ciąż biochemicznych i żywych urodzeń) w zależności od stężenia witaminy D3 w płynie pęcherzykowym w populacji 353 kobiet wykazała nieznamienne statystycznie zwiększenie odsetka ciąż u pacjentek z prawidłowymi stężeniami witaminy D3, przy czym uzyskane wyniki różniły się w zależności od badanej grupy etnicznej. Co istotne, wszystkie analizowane badania wykazały silną i wysoce znamienną korelację między stężeniami witaminy D3 w płynie pęcherzykowym i w surowicy. Pozwala to traktować łatwe do uzyskania pomiary krwi obwodowej pacjentki jako wiarygodny wykładnik zastępczy zaopatrzenia w witaminę D3 na poziomie swoistym narządowo.

Ograniczona przydatność badania stężenia witaminy D3 jako ewentualnego predyktora sukcesu położniczego u pacjentek kwalifikowanych do procedur wspomaganego rozrodu spowodowana jest nie tylko małą liczbą dostępnych badań, ale również heterogennością populacji docelowej, przy czym wiele z uznanych czynników wpływających niekorzystnie na wynik położniczy w tej grupie kobiet również ma związek z metabolizmem witaminy D3 (szczególnie otyłość).

Dostępne publikacje przyjmują różne wartości jako definicję niedoboru witaminy D3. Brakuje również wyników badań randomizowanych, które zweryfikowałyby skuteczność suplementacji witaminą D3 w populacji kobiet kwalifikowanych do procedur wspomaganego rozrodu i wskazały dawkę dobową optymalną dla tych pacjentek.9

Pojawia się coraz więcej obserwacji dotyczących związku witaminy D3 z powikłaniami położniczymi. Dobrze udokumentowany jest związek między niedoborem tej witaminy a powikłaniami nadciśnieniowymi w czasie ciąży – szczególnie stanem przedrzucawkowym. Dostępne dane wskazują na kilkakrotnie większe ryzyko wystąpienia tego powikłania w grupie kobiet, u których stwierdzono stężenie witaminy D3 poniżej 20 j.m./ml.10,11 Wykazano również, że stężenie witaminy D3 przed 22 tygodniem ciąży jest niezależnym predyktorem wystąpienia stanu przedrzucawkowego.10 Nie potwierdzono jednak takiej zależności, badając stężenie witaminy D3 we wczesnej ciąży.12 Podobny związek zaobserwowano między stężeniem tej witaminy a wystąpieniem izolowanego nadciśnienia tętniczego w czasie ciąży.13

Co istotne, zapobiegawczy wpływ suplementacji witaminą D3 wykazano w badaniu klinicznym, w którym potwierdzono w populacji ponad 23 000 ciężarnych w Norwegii, że podawanie 400-600 jednostek witaminy D3 dziennie zredukowało o prawie jedną trzecią ryzyko rozwinięcia przez ciężarne stanu przedrzucawkowego.14 Autorzy podkreślają jednak, że ten korzystny wynik mógł być także skutkiem dużego spożycia kwasów omega-3 w diecie bogatej w ryby, charakterystycznej dla krajów skandynawskich. Do podobnych wniosków doszli autorzy komentujący w latach 90. ubiegłego wieku wyniki jednego z pionierskich programów badających wpływ suplementacji witaminami, minerałami i olejem z halibuta w populacji ciężarnych w Londynie w latach 30. XX wieku. W badaniu tym również uzyskano spektakularną redukcję występowania stanu przedrzucawkowego – efekt, którego nie udało się odtworzyć w późniejszych badaniach. Tutaj także nie można wykluczyć, że skuteczność suplementacji była uwarunkowana zwiększoną podażą kwasów tłuszczowych omega-3 w oleju rybim.15

Biorąc pod uwagę powszechnie uznawane przeciwzapalne i immunomodulujące działanie witaminy D3, zwraca się również obecnie uwagę na możliwy udział niedoboru tej witaminy w patomechanizmie porodu przedwczesnego. Na modelach eksperymentalnych wykazano hamujący wpływ tego związku na syntezę powszechnie znanych markerów stanu zapalnego korelujących dodatnio z ryzykiem porodu przedwczesnego: IL1, IL6, TNFα.16 Innym mechanizmem korzystnego oddziaływania witaminy D3 miałby być jej powszechnie znany wpływ na metabolizm wewnątrzkomórkowy wapnia, a przez to – na pobudliwość skurczową błony mięśniowej macicy. Obserwacje te nie znalazły jak dotąd potwierdzenia w badaniach klinicznych. Retrospektywne badanie obserwacyjne dokumentacji szpitala Magee-Womens Hospital w Pittsburgu dotyczącej ponad 82 000 porodów z ciąż pojedynczych, wykazało jednak sezonową zmienność w częstości występowania spontanicznego porodu przedwczesnego, w zależności od pory roku, w której nastąpiło poczęcie: najniższy odsetek porodów przedwczesnych obserwowano wśród ciężarnych, u których do poczęcia doszło późnym latem i wczesną jesienią, podczas gdy wśród ciężarnych, u których poczęcie nastąpiło w miesiącach wczesnowiosennych, odsetek ten był znamiennie wyższy. Zdaniem autorów dowodziłoby to pośrednio wpływu ekspozycji na światło słoneczne – a więc syntezy skórnej witaminy D3 – na długość trwania ciąży.17

Wczesne badania wykazały nadekspresję receptora dla witaminy D3 oraz 1α-hydroksylazy w obrębie zmian w miednicy mniejszej u pacjentek z endometriozą.18 Późniejsze komentarze i dyskusje nad wynikami badania wykazały jednak jego niedoskonałości metodologiczne: do grupy kontrolnej włączono bowiem pacjentki z takimi schorzeniami, jak mięśniaki macicy czy niepłodność o niewyjaśnionej przyczynie, o których wiadomo obecnie, że są związane z małymi stężeniami witaminy D3 w surowicy.9 Nowsze badania wykazały zależność odwrotną: zaobserwowano zmniejszenie ryzyka endometriozy w grupie kobiet z większym stężeniem witaminy D3 w porównaniu z pacjentkami z najniższymi wartościami witaminy D3 o 25%.19 Co więcej, w badaniu na modelu zwierzęcym wykazano, że terapia witaminą D3 lub agonistą receptora dla witaminy D3 hamowała rozwój zmian wszczepionych w jamę otrzewnową.20

Należy podkreślić, że większość dostępnych danych wskazujących na związek między metabolizmem witaminy D3 z patologią rozrodu u ludzi pochodzi z badań obserwacyjnych. Mimo obiecujących wyników badań na modelach zwierzęcych i badań eksperymentalnych na liniach komórkowych brakuje jak dotąd wyników badań randomizowanych, które oceniałyby wpływ interwencji terapeutycznej w formie suplementacji określoną dawką witaminy D3 na wybrane powikłania rozrodu – wyjątkiem pozostaje dobrze udokumentowany wpływ podawania witaminy D3 na zmniejszenie ryzyka wystąpienia stanu przedrzucawkowego. Wydaje się jednak, że dostępne dane z badań obserwacyjnych uzasadniają suplementację większymi niż dotychczas dawkami, zwłaszcza w populacji kobiet planujących ciążę i ciężarnych, a dane wskazujące na globalny niedobór tej witaminy uzasadniają upowszechnienie diagnostyki w kierunku jej niedoboru. Zalecane dawki suplementacyjne i terapeutyczne dla populacji polskiej przedstawiają rekomendacje z 2013 roku.21