dr hab. n. med. Miłosz Wilczyński, prof. ICZMP

prof. dr hab. n. med. Andrzej Malinowski

Według badań opublikowanych przez World Health Organization (WHO) rak endometrium jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych układu rozrodczego u kobiet, a jego wskaźniki występowania rosną na całym świecie¹. Szacuje się, że w 2020 roku na świecie rozpoznano ponad 382 000 nowych przypadków raka endometrium. Dane europejskie wskazują, że zajmuje on 4 miejsce pod względem częstości występowania wśród wszystkich nowotworów kobiecych (częstość 12,9-20,2/100 000), będąc jednocześnie najczęstszym nowotworem złośliwym żeńskich narządów płciowych w krajach rozwiniętych². Globalnie obserwuje się niepokojący wzrost liczby zgonów z powodu tej choroby. Mimo to rak endometrium charakteryzuje się stosunkowo małą umieralnością w porównaniu z innymi nowotworami złośliwymi, co związane jest z faktem, że wczesnym objawem raka endometrium – skłaniającym kobiety do pilnego zgłoszenia się do ginekologa – jest nieprawidłowe krwawienie z dróg rodnych. Dzięki powyższemu rak endometrium najczęściej rozpoznawany jest we wczesnych stadiach choroby i ograniczony tylko do macicy, co przekłada się na wysoki odsetek całkowitego wyleczenia pacjentek. Jednakże zrozumienie podstawowych aspektów diagnostyki, takich jak klasyfikacja histologiczna i molekularna, jest kluczowe dla skutecznego i zindywidualizowanego leczenia pacjentek dotkniętych tą postacią raka.

Podział histologiczny raka endometrium według Bokhmana oparty jest na cechach klinicznych nowotworu. Według tej klasyfikacji wyróżnia się 2 główne typy raka endometrium: rak endometrioidalny i rak nieendometrioidalny³. Rak I typu – endometrioidalny – stanowi większość (80-90%) wszystkich rozpoznań, związany jest z nadmiernym wzrostem endometrium i występuje w grupie pacjentek z hiperestrogenizmem. Natomiast rak II typu stanowi 10-20% przypadków, jest bardziej agresywny i związany z atrofią endometrium.

W obliczu wyników badań opartych na dokonaniach The Cancer Genome Atlas (TCGA) powyższy podział wydaje się nieaktualny⁴. Coraz więcej dowodów wskazuje na istnienie różnych podtypów molekularnych raka endometrium, co pozwala na lepsze zrozumienie jego patogenezy i rozwój terapii ukierunkowanych molekularnie. Diagnostyka raka endometrium powinna zostać oparta na identyfikacji markerów molekularnych, które umożliwiłyby zindywidualizowanie strategii leczenia operacyjnego i uzupełniającego.

Wskazania do weryfikacji endometrium

Definicja nieprawidłowych krwawień macicznych (AUB – abnormal uterine bleeding) jest szeroka. Według American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) do AUB zalicza się krwawienia niezwiązane z ciążą, które odbiegają od powszechnie przyjętych norm pod względem regularności, częstotliwości, czasu trwania czy objętości utraconej krwi. Wśród wielu przyczyn nieprawidłowości, głównie łagodnych i czynnościowych, wymienia się również rozrosty endometrium z atypią oraz raka endometrium. Najistotniejsza zatem wydaje się selekcja pacjentek, którym należy zalecić pogłębioną diagnostykę inwazyjną pod postacią biopsji endometrium (biopsja aspiracyjna, łyżeczkowanie lub histeroskopia). W przypadku nieprawidłowego krwawienia w okresie przedmenopauzalnym możliwym postępowaniem jest stratyfikacja ryzyka u pacjentek na podstawie wieku.

U kobiet powyżej 45 roku życia akceptowalne jest wykonanie biopsji endometrium jako diagnostyki pierwotnej. Poniżej tej granicy wiekowej procedurę tę zaleca się w przypadku stwierdzenia czynników ryzyka patologii endometrium (otyłość, zespół policystycznych jajników [PCOS – polycystic ovary syndrome], brak porodów, stosowanie tamoksyfenu), braku skuteczności leczenia zachowawczego i nawracających nieprawidłowych krwawień. W okresie pomenopauzalnym nasze działania diagnostyczne mają na celu wykluczenie patologicznych rozrostów endometrium. Podstawą diagnostyki wstępnej jest wykonanie badania ultrasonograficznego (USG). Wśród pacjentek bez czynników ryzyka patologii endometrium w razie pierwszego incydentu krwawienia stwierdzono wysoką ujemną wartość predykcyjną dla raka endometrium, sięgającą 99% w przypadku grubości endometrium ≤4 mm⁵. Jednakże utrzymujące się krwawienia maciczne, jak również brak możliwości oceny endometrium w badaniu USG są wskazaniami do pogłębienia diagnostyki jamy macicy. W przypadku pacjentek bez objawów, u których stwierdza się poszerzenie echa endometrium, zaleca się podejście zindywidualizowane, oparte na obrazie ultrasonograficznym i obecności czynników ryzyka patologii endometrium. Dane z piśmiennictwa sugerują, że pomiar grubości endometrium wynoszący ≥11 mm wiąże się z 2-3-krotnym wzrostem ryzyka rozwoju raka endometrium lub atypii⁶.

Kolejnym aspektem diagnostyki wstępnej w przypadku AUB jest wybór metody biopsji endometrium. Wykonywane na ślepo łyżeczkowanie czy biopsja aspiracyjna charakteryzują się czułością na poziomie około 90%, obarczone są jednak 10-procentowym ryzykiem uzyskania wyników fałszywie ujemnych⁷. W piśmiennictwie można znaleźć wiele badań, których wyniki sugerują, że nie można jednoznacznie stwierdzić przewagi którejkolwiek z wyżej wymienionych metod weryfikacji endometrium. W przypadku biopsji aspiracyjnej niektórzy autorzy podają wysoki odsetek niediagnostycznych wyników zabiegu i brak pobrania adekwatnego materiału tkankowego. Jeżeli jednak pobrany zostanie reprezentatywny materiał, wówczas czułość tej metody jest bardzo wysoka – sięga 99% w grupie pacjentek w okresie pomenopauzalnym. Pewnym rozwiązaniem powyższej sytuacji jest wykonanie zabiegu histeroskopii, który jako jedyny umożliwia zidentyfikowanie zmian ogniskowych (np. polipów) w jamie macicy i pozwala na pobranie wycinków celowanych. Ergenoglu i wsp. opublikowali interesujące wyniki badania prospektywnego, w którym oceniono dokładność wykonanych na pierwszym etapie biopsji aspiracyjnej lub łyżeczkowania, dokonując następczej histeroskopii typu second look. Histeroskopia second look umożliwiła rozpoznanie dodatkowych przypadków zmian przed- i nowotworowych w obrębie endometrium⁸. Van Hanegem i wsp. ogłosili interesujące wyniki prospektywnego badania randomizowanego, przeprowadzonego w 12 holenderskich ośrodkach⁹. Do próby klinicznej włączono 200 pacjentek, u których wystąpiło krwawienie pomenopauzalne, grubość endometrium w badaniu USG wynosiła ponad 4 mm, a na podstawie wstępnej diagnostyki za pomocą biopsji aspiracyjnej wykluczono zmiany atypowe. Po uzyskaniu wyniku biopsji aspiracyjnej dokonano randomizacji pacjentek, przydzielając je w równym stosunku do dwóch grup: postępowania wyczekującego i zabiegu histeroskopowego. Punktem pierwszorzędowym badania było wystąpienie kolejnego krwawienia w ciągu roku. Nie odnotowano różnic w podgrupach pod kątem przyjętego punktu pierwszorzędowego, jednak wykonanie histeroskopii pozwoliło na wykrycie 3 przypadków raka endometrium i 3 przypadków rozrostu endometrium z atypią mimo uzyskania prawidłowego wyniku wstępnej diagnostyki za pomocą biopsji aspiracyjnej. Histeroskopia (szczególnie z biopsją celowaną, ewentualnie uzupełniona następczym łyżeczkowaniem) wydaje się najdokładniejszą metodą diagnostyczną, jaką obecnie dysponujemy w przypadku podejrzenia patologii endometrium i AUB. Samodzielna biopsja endometrium lub łyżeczkowanie pozostają jednak akceptowalnymi metodami diagnostyki przedoperacyjnej według powszechnie przyjętych zaleceń (European Society for Medical Oncology [ESMO], Polskiego Towarzystwa Ginekologii Onkologicznej [PTGO])^10,11.

Następnym aspektem wstępnej diagnostyki raka endometrium jest dokładność i powtarzalność wyników histopatologicznych uzyskanych podczas szeroko pojętej biopsji endometrium w stosunku do ostatecznego rozpoznania patomorfologa po wycięciu macicy. Brak zgodności między powyższymi wynikami może dotyczyć nie tylko stopnia złośliwości histologicznej (grading), lecz także typu histologicznego nowotworu. W metaanalizie autorstwa Visser i wsp., obejmującej łącznie 12 459 pacjentek, wykazano wysoki poziom niezgodności wyników histopatologicznych¹². Najgorsze wyniki uzyskano w przypadku przedoperacyjnej oceny raków endometrioidalnych w II stopniu złośliwości histologicznej (grading 2) – 0,61 (95% przedział ufności [CI – confidence interval] 0,53-0,69). W przypadku najbardziej istotnego klinicznie rozpoznania III stopnia złośliwości histologicznej (grading 3) na podstawie analizy statystycznej wykazano zgodność na poziomie 0,75 (95% CI 0,65-0,96). Obniżenie stopnia złośliwości histologicznej dotyczyło aż 25% próbek, natomiast podwyższenie – 21% przypadków. Poziom zgodności pod kątem typu histologicznego wyniósł 0,81 dla raków nieendometrioidalnych i 0,95 dla raków endometrioidalnych.

Biorąc pod uwagę niezgodność wyników oceny przedoperacyjnej, rola oceny molekularnej nowotworu wydaje się jeszcze bardziej istotna (szczegółowy opis typów molekularnych znajduje się w dalszej części artykułu). Każdy wynik badania patomorfologicznego powinien zawierać szereg czynników, które pozwalają na stratyfikację pacjentek do określonych grup ryzyka. Konieczne jest podanie typu histologicznego nowotworu (według aktualnej klasyfikacji WHO) oraz stopnia zróżnicowania histopatologicznego (low grade – G1/2; high grade – G3). Ponadto ze względu na coraz ważniejszą rolę klasyfikacji molekularnej i jej większą zgodność między wynikami przed- i pooperacyjnymi w porównaniu ze standardową oceną histopatologiczną obecnie zaleca się wykonywanie oznaczeń molekularnych już na etapie wyniku weryfikacji endometrium¹¹.

Badania podstawowe – kliniczne, laboratoryjne i obrazowe

Diagnostyka obrazowa pozwala na przedoperacyjną ocenę czynników ryzyka zmieniających zakres przeprowadzonego zabiegu oraz wpływa na całokształt decyzji leczniczych. Podczas oceny radiologicznej najistotniejsze jest określenie: stanu węzłów chłonnych, stopnia naciekania w obrębie mięśniówki macicy, obecności nacieku szyjki macicy, przejścia nacieku nowotworowego poza macicę czy potwierdzenie rozsiewu odległego. Analiza przedoperacyjna polega również na: badaniu klinicznym, zleceniu podstawowych badań laboratoryjnych (morfologia, próby nerkowe i wątrobowe), ocenie stanu ogólnego i towarzyszących schorzeń.

Spośród badań obrazowych preferowaną metodą diagnostyczną jest rezonans magnetyczny (MR). Obrazowanie za pomocą MR charakteryzuje się optymalizacją kontrastu między zmianami patologicznymi a prawidłowymi tkankami, wysoką rozdzielczością przestrzenną, co powoduje, że jest badaniem z wyboru w przypadku oceny tkanek miękkich. MR pozwala na dokładną ocenę naciekania mięśniówki oraz szyjki macicy. Dynamiczne obrazowanie MR z dożylnym podaniem środka kontrastującego oraz obrazowanie T2-zależne są szczególnie polecane podczas oceny nowotworów trzonu macicy. Powyższe opcje MR poprawiają dokładność oceny głębokości naciekania miometrium i zajęcia szyjki macicy oraz obecności przerzutów węzłowych. Szacuje się, że ich dokładność w ocenie nacieku miometrium wynosi 98%, a w przypadku zajęcia szyjki macicy – 90%¹³.

Tomografia komputerowa (TK) jamy brzusznej oraz klatki piersiowej z dożylnym podaniem kontrastu służy głównie wykluczeniu rozsiewu choroby nowotworowej i potwierdzeniu ewentualnych ognisk raka poza narządem rodnym¹⁴. Ocena narządów miednicy mniejszej w badaniu TK jest znacznie mniej dokładna niż za pomocą MR.

Dane z piśmiennictwa wskazują na dużą dokładność badania USG (przezpochwowe i sondą brzuszną) w ocenie miejscowego zaawansowania raka endometrium. Wartość diagnostyczna eksperckiego USG w ocenie naciekania miometrium jest podobna do wartości badania MR. W przypadku naciekania szyjki macicy badanie USG charakteryzuje się jednak mniej dokładnymi możliwościami oceny. Rola eksperckiego USG w diagnostyce raka endometrium znalazła odzwierciedlenie w europejskich rekomendacjach leczenia powyższej jednostki chorobowej¹⁵. Wykonywanie USG po zabiegu biopsji aspiracyjnej, z racji zwiększonego ryzyka występowania artefaktów, nie jest zalecane.

W ciągu wielu lat leczenia raka endometrium stosowano różnorodne sposoby oceny stopnia naciekania miometrium. Jedną z metod diagnostyki było wykonanie badania śródoperacyjnego na mrożonym materiale macicy w celu oszacowania głębokości nacieku, co miało znaczenie w przeprowadzeniu ewentualnej limfadenektomii. Z racji szerokiego zastosowania metody węzła wartownika badanie śródoperacyjne nie jest obecnie wykonywane. Ponadto charakteryzowało się ono niskim poziomem zgodności z wynikiem oceny pooperacyjnej w tkankach utrwalonych parafiną.