Wprowadzenie

Niewydolność serca rozwija się w następstwie wielu chorób układu krążenia, których częstość występowania wzrasta wraz z wydłużeniem życia i starzeniem się populacji. Mimo znacznych postępów w zrozumieniu patofizjologii, wdrożenia szeroko zakrojonej profilaktyki i wprowadzenia do leczenia nowoczesnych metod terapeutycznych, w tym skutecznego leczenia ostrych zespołów wieńcowych, niewydolność serca stanowi coraz większy problem zdrowotny i społeczny w rozwiniętych krajach Ameryki i Europy, stając się obecnie epidemią XXI wieku. Częstość występowania niewydolności serca w populacji europejskiej wynosi 2-3% i gwałtownie wzrasta wraz z wiekiem, szczególnie po 75. roku życia, osiągając 10-20% w grupie wiekowej 70-80 lat [1,2]. Wraz ze starzeniem populacji zwiększa się także stopień zaawansowania choroby, a co za tym idzie odsetek chorych z niewydolnością serca nieodpowiadającą na standardowe leczenie farmakologiczne.

Definicja opornej na leczenie niewydolności serca

U większości chorych z przewlekłą niewydolnością serca, dzięki zastosowaniu optymalnych metod terapeutycznych, możliwe jest odpowiednie kontrolowanie objawów, zapobieganie częstym zaostrzeniom niewydolności serca oraz ponownym hospitalizacjom. Jednak u części pacjentów utrzymują się objawy niewydolności serca mimo leczenia farmakologicznego o udowodnionym działaniu, tzn. leków z grup, takich jak inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin converting enzyme inhibitor, ACE-I), a w przypadku braku możliwości ich zastosowania agoniści receptora angiotensynowego (angiotensin receptor blocker, ARB), beta-adrenolityki, antagoniści receptora mineralokortykoidowego (mineralocorticoid receptor antagonist, MRA), iwabradyna, a także leki zmniejszające objawy, takie jak glikozydy naparstnicy i leki moczopędne [3]. Chorzy z oporną na leczenie niewydolnością serca mają objawy przy niewielkich wysiłkach i w spoczynku (klasa III i IV wg NYHA). Wymagają częstych, przedłużających się hospitalizacji, zwykle w oddziałach intensywnej terapii. Oporna na leczenie niewydolność serca, określana według wytycznych American College of Cardiology Foundation oraz American Heart Association (ACCF/AHA) jako stadium D, występuje u pacjentów z zaawansowanym organicznym uszkodzeniem serca oraz ciężkimi spoczynkowymi objawami niewydolności serca, u których należy rozważyć zastosowanie specjalistycznych interwencji, takich jak leki inotropowe, terapia resynchronizująca, ultrafiltracja lub dializa otrzewnowa, leczenie rewaskularyzacyjne lub chirurgiczne, monitorowanie hemodnamiczne cewnikiem Swana-Ganza, mechaniczne wspomaganie funkcji lewej komory serca czy kwalifikacja do przeszczepienia serca [4]. Ostatnim stadium rozwoju niewydolności serca jest krańcowa niewydolność serca, gdzie odpowiedź na wszystkie formy leczenia jest niewystarczająca. Dochodzi do znacznego pogorszenia jakości życia w związku z nasileniem i trudniejszą kontrolą objawów oraz powtarzającymi się hospitalizacjami. Co więcej rokowanie w tej grupie chorych jest szczególnie niepomyślne. Ryzyko wystąpienia nagłej śmierci sercowej wzrasta proporcjonalnie do stopnia uszkodzenia mięśnia sercowego. Około 60% wszystkich chorych z niewydolnością serca przeżywa 5 lat. Natomiast w grupie chorych z oporną na leczenie niewydolnością serca 12-miesięczne przeżycie sięga jedynie 25% [5].

Ogólne zasady postępowania u chorych z oporną na leczenie niewydolnością serca

U chorych z podejrzeniem opornej na leczenie niewydolności serca w pierwszej kolejności należy wdrożyć postępowanie zgodnie z aktualnymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology, ESC) z 2012 roku. Zaleca się potwierdzenie rozpoznania oraz upewnienie się, że dotychczas stosowane leczenie farmakologiczne było optymalne. Ustalenie przyczyny prowadzącej do uszkodzenia serca w części przypadków pozwala na wdrożenie leczenia przyczynowego (rewaskularyzacji mięśnia sercowego w sytuacji nawracającego niedokrwienia lub korekcji chirurgicznej współistniejących wad serca) [6,7]. Należy także wnikliwie poszukiwać innych odwracalnych przyczyn nieskuteczności konwencjonalnych metod leczenia, zwłaszcza chorób współistniejących, takich jak niedokrwistość, zatorowość płucna czy zakażenia, które są częstymi przyczynami dekompensacji układu krążenia. Infekcje wirusowe mogą powodować utrzymywanie się objawów zaostrzeń niewydolności serca nawet do kilku miesięcy po wyleczeniu zakażenia. Zaburzenia funkcji tarczycy, szczególnie częste u chorych leczonych amiodaronem, mogą być przyczyną utrzymywania się objawów niewydolności serca, dlatego należy rutynowo oznaczać stężenia hormonów tarczycy. U około 25-50% chorych z oporną na leczenie niewydolnością serca współistnieje migotanie przedsionków [8]. Arytmia ta, gdy przebiega z szybką akcją komór, może znacznie nasilać objawy. Z drugiej strony dekompensacja układu krążenia także prowadzi do przyspieszenia tętna. Obie te kwestie powinny być wzięte pod uwagę przy ocenie kontroli rytmu komór u chorych z niewydolnością serca i migotaniem przedsionków [9].

Po wykluczeniu odwracalnych przyczyn oporności na leczenie u chorego z niewydolnością serca, należy rozważyć zastosowanie bardziej intensywnych metod terapeutycznych, takich jak: aminy presyjne, terapia resynchronizująca, ultrafiltracja lub dializa otrzewnowa, leczenie rewaskularyzacyjne lub chirurgiczne, monitorowanie hemodynamiczne cewnikiem Swana-Ganza, mechaniczne wspomaganie funkcji lewej komory serca czy kwalifikacja do przeszczepienia serca.

Najistotniejszym klinicznie celem leczenia pacjenta z oporną na leczenie niewydolnością serca jest poprawa parametrów hemodynamicznych prowadząca do zmniejszenia lub ustąpienia objawów, takich jak duszność, zmęczenie czy obrzęki. Drugoplanowymi celami leczenia są: poprawa perfuzji tkanek i narządów oraz stabilizacja stanu klinicznego, a przez to skrócenie czasu pobytu w oddziale intensywnej terapii oraz pomost do dalszych etapów leczenia, np. przeszczepienia serca.

Intensywne leczenie farmakologiczne

Aby dokonać właściwego wyboru intensywnego leczenia farmakologicznego u chorego z objawami dekompensacji układu krążenia, należy ocenić profil zaburzeń hemodynamicznych na podstawie badania podmiotowego i przedmiotowego. U pacjenta z prawidłową perfuzją tkanek obwodowych oraz bez zastoju w krążeniu płucnym (tzw. ciepły i suchy), leczenie jest ukierunkowane na utrzymanie właściwych parametrów hemodynamicznych oraz na zapobieganie pogorszeniu się stanu klinicznego. W takiej sytuacji należy także rozważyć, czy spoczynkowe objawy zgłaszane przez chorego nie są spowodowane inną przyczyną niż niewydolność serca. Z kolei chorzy z cechami hipoperfuzji obwodowej bez zastoju w krążeniu płucnym (tzw. zimny i suchy) mogą długo tolerować występujące zaburzenia hemodynamiczne i ich objawy mogą być skąpe. W takiej sytuacji stosuje się leczenie płynami w celu podniesienia ciśnienia napełniania lewej komory oraz wymagana jest redukcja lub odstawienie leków naczyniorozszerzających.

U pacjenta z izolowanym obrzękiem płuc bez cech hipoperfuzji obwodowej (tzw. ciepły i mokry) kluczowe jest zastosowanie intensywnego leczenia odwadniającego i leków rozszerzających naczynia. Przy podawaniu leków moczopędnych należy pamiętać o ryzyku wystąpienia hipotonii, zaburzeń elektrolitowych i pogorszenia funkcji nerek [9]. Leki rozszerzające naczynia, takie jak nitrogliceryna, nitroprusydek sodu czy nezyrytyd, łagodzą objawy związane z zastojem w krążeniu płucnym. Należy unikać tej grupy leków przy skurczowym ciśnieniu tętniczym <110 mm Hg oraz ostrożnie je stosować u chorych z istotną stenozą aortalną lub mitralną [7]. Nezyrytyd jest ludzkim rekombinowanym peptydem natriuretycznym typu B (brain natriuretic peptide, BNP), wykazuje działanie rozszerzające naczynia zarówno tętnicze, jak i żylne. Wykazano, że lek ten w połączeniu z konwencjonalnym leczeniem diuretykiem, powoduje istotne zmniejszenie duszności [10]. U chorych z izolowanym zastojem w krążeniu płucnym leczonych przewlekle beta-adrenolitykiem nie ma konieczności ostawiania tego leku. Jednak jeśli epizod dekompensacji poprzedzało zwiększenie dawki beta-adrenolityku, wskazana jest jej ponowna redukcja [9].

Z kolei u chorych z objawami hipoperfuzji obwodowej oraz zastojem w krążeniu płucnym (tzw. zimny i mokry), należy zastosować leki działające inotropowo dodatnio oraz leki obkurczające naczynia. Kluczowe znaczenie ma poprawa rzutu serca i stabilizacja ciśnienia tętniczego krwi. Konwencjonalnymi lekami o działaniu naczynioskurczowym są noradrenalina, adrenalina i dopamina w dużej dawce >7-10 µg/kg mc./min. Lekiem o działaniu inotropowym i jednocześnie nieco zmniejszającym opór systemowy jest dobutamina, której dawka powinna być zwiększana, pod kontrolą oceny stanu klinicznego pacjenta. Zwykle eskalacja dawki jest limitowana występowaniem działań niepożądanych, takich jak tachykardia, zaburzenia rytmu serca lub niedokrwienie [7].

Innymi lekami zwiększającymi kurczliwość mięśnia serca są milrynon i lewozymendan. Milrynon jest inhibitorem fosfodiesterazy III kardiomiocytów. Po dożylnym podaniu szybko zwiększa objętość wyrzutową i pojemność minutową serca nie wpływając na zużycie tlenu. Dodatkowo działa bezpośrednio na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych zmniejszając obwodowy i płucny opór naczyniowy [11]. Lewozymendan jest nowym obiecującym lekiem w opornej na leczenie niewydolności serca. Działa przez wiązanie się z podjednostką sercowej troponiny C, przez co zwiększa wrażliwość kardiomiocytów na jony wapnia (bez podwyższania stężenia wewnątrzkomórkowego Ca²⁺). Powoduje to zwiększenie kurczliwości mięśnia sercowego bez wzrostu zapotrzebowania mięśnia sercowego na tlen. Mechanizm ten odróżnia lewozymendan od innych tzw. klasycznych leków inotropowo dodatnich [12]. Ponadto lewozymendan ma działanie naczyniorozszerzające, wywoływane przez aktywację błonowych kanałów potasowych w naczyniach obwodowych. Konsekwencją tego jest redukcja obciążenia wstępnego i następczego, spadek oporu płucnego i obwodowego, a także poprawa perfuzji wieńcowej [13]. Stosowanie lewozymendanu oraz milrynonu jest szczególnie zalecane u chorych przyjmujących wcześniej beta-adrenolityki w celu przeciwdziałania ich hipoperfuzyjemu efektowi [7].

Wciąż trwa dyskusja nad wpływem leków inotropowych na śmiertelność u chorych z ostrą niewydolnością serca. Z jednej strony w sytuacji wystąpienia wstrząsu kardiogennego leki inotropowe umożliwiają utrzymanie pacjenta niestabilnego hemodynamicznie przy życiu. Z drugiej strony – podawane w dużych dawkach powodują liczne działania niepożądane. Dotyczy to szczególnie konwencjonalnych leków inotropowych, działających przez zwiększanie stężenia cAMP w kardiomiocytach, a przez to powodujących zwiększone zapotrzebowanie mięśnia sercowego na tlen. Wykazano, że krótkotrwałe stosowanie tych leków wpływa na zwiększenie śmiertelności po wypisie ze szpitala u chorych z niedokrwieniem mięśnia sercowego [14]. Aktualnie duże nadzieje wiążą się z nowymi lekami inotropowymi, takimi jak lewozymendan, które wykazują mniej działań niepożądanych i wydają się bezpieczniejsze. Istnieje jednak potrzeba prowadzenia dalszych wieloośrodkowych randomizowanych badań nad wpływem tych leków na odległe rokowanie u chorych z niewydolnością serca [15].

Pamiętać należy, że u chorych z utrzymującymi się niskimi wartościami ciśnienia tętniczego krwi wskazane jest poszukiwanie innych przyczyn ciężkiego stanu klinicznego. Należy rozważyć obecność takich przyczyn, jak zatorowość płucna, ciężkie wady zastawkowe, zwłaszcza stenoza aortalna lub inne ostre problemy mechaniczne [7].

Po uzyskaniu stabilizacji ciśnienia tętniczego krwi za pomocą leków inotropowych, do leczenia należy włączyć intensywne leczenie odwadniające. Gdy początkowa odpowiedź na leczenie jest niewystarczająca, należy zwiększyć dawkę diuretyku lub zastosować kombinację diuretyków. Brak diurezy przy prawidłowym ciśnieniu napełniania lewej komory wskazuje na potrzebę włączenia dopaminy w dawce diuretycznej, czyli 2,5 µg/kg mc./min. W przypadku braku odpowiedzi na duże dawki diuretyków i dopaminy, wskazane jest zastosowanie ultrafiltracji [7].

Lekiem, który może być wykorzystywany w leczeniu chorych z oporną na leczenie niewydolnością serca, szczególnie ze współistniejącą oporną hiponatremią, jest tolwaptan. Jest to antagonista receptora wazopresynowego V2, który stosowany wraz ze standardowym leczeniem farmakologicznym (szczególnie diuretykami) u chorych z zaostrzeniem niewydolności serca nieco łagodzi objawy kliniczne. Znanymi działaniami niepożądanymi tego leku są wzmożone pragnienie i odwodnienie [16].

U chorych z krańcową niewydolnością serca, zakwalifikowanych do przeszczepienia serca, standardowo stosuje się przewlekły wlew leków inotropowych przez założone wkłucie centralne. Jest to leczenie pomostowe przed transplantacją. W badaniu DICE oceniano zastosowanie przewlekłego wlewu dobutaminy u chorych z oporną niewydolnością serca niezakwalifikowanych do przeszczepienia serca. W badaniu tym jednak nie wykazano istotnego wpływu takiego leczenia na przebieg kliniczny i rokowanie w tej grupie chorych [17]. Aktualnie jedynym lekiem o działaniu inotropowym stosowanym przewlekle u chorych z niewydolnością serca jest digoksyna.

Terapia resynchronizująca

U chorych z przewlekłą niewydolnością serca, u których występują częste zaostrzenia objawów, należy rozważyć zastosowanie terapii resynchronizującej (cardiac resynchronization therapy, CRT). W zaawansowanej niewydolności serca dochodzi do zaburzenia pobudzenia mięśnia lewej komory i powstania tak zwanej dyssynchronii skurczu. Zjawisko to polega na tym, że przegroda międzykomorowa jest pobudzana wcześniej niż boczna ściana lewej komory, co utrudnia jej napełnianie w czasie rozkurczu serca. W efekcie dochodzi do zmniejszenia objętości wyrzutowej. W badaniu EKG towarzyszy temu zwykle poszerzenie zespołu QRS. Zastosowanie terapii resynchronizującej, polegającej na stymulacji obu komór serca, powoduje poprawę synchronii skurczu i czynności lewej komory [18].