Wprowadzenie

Migotanie przedsionków (atrial fibrillation, AF) jest najczęstszą arytmią i odpowiada za ponad jedną trzecią wszystkich hospitalizacji z powodu zaburzeń rytmu serca [1]. W ponad 70% przypadków współistnieją z nim inne choroby układu sercowo-naczyniowego, takie jak nadciśnienie tętnicze, wady zastawkowe serca, choroba wieńcowa i kardiomiopatia [2]. AF jest również główną przyczyną udarów mózgu o etiologii sercowo-zatorowej, stanowiących ogółem 20-30% udarów niedokrwiennych [3,4]. Materiał zatorowy najczęściej powstaje w uszku lewego przedsionka, a następnie w sprzyjających okolicznościach przemieszcza się wraz z krwiobiegiem do tętnic domózgowych, powodując ich zamknięcie [5].

Udar niedokrwienny mózgu jest najczęstszym powikłaniem AF. Dlatego też w przypadku wykrycia tej arytmii niezwykle istotne jest wdrożenie właściwego postępowania profilaktycznego poprzedzonego stratyfikacją ryzyka naczyniowego. Spektrum dostępnych interwencji farmakologicznych obejmuje leczenie przeciwpłytkowe, przeciwkrzepliwe i antyarytmiczne [6,7].

Wyniki badań klinicznych

Kwas acetylosalicylowy

Dotychczas przeprowadzono 8 badań klinicznych porównujących z placebo skuteczność oraz bezpieczeństwo stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA) w profilaktyce udaru mózgu. Jego skuteczność została wykazana bezpośrednio tylko w jednym badaniu [8], jednak łączna analiza wyników wszystkich badań wykazała, że stosowanie ASA w dawce dobowej 75-325 mg wiąże się z redukcją ryzyka względnego udaru o 22% (6,3 vs 8,0% udarów rocznie; NNT, number needed to treat, czyli liczba pacjentów jaką należałoby leczyć, aby uniknąć jednego incydentu=53). Należy jednocześnie zaznaczyć, że korzyść z leczenia ASA była wyraźnie wyższa w profilaktyce wtórnej udaru mózgu (NNT=40) niż w profilaktyce pierwotnej (NNT=67) [9]. W innej metaanalizie, obejmującej 3 kontrolowane badania kliniczne nad stosowaniem ASA w profilaktyce pierwotnej, nie wykazano, by wiązało się ono ze znamienną redukcją żadnego z punktów końcowych (tj. jakiegokolwiek udaru mózgu, udaru niedokrwiennego, udaru zakończonego zgonem lub niesprawnością, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny). Istotna statystycznie była jednak redukcja ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego jakikolwiek udar mózgu, zawał serca lub zgon z przyczyn naczyniowych (NNT=45) [10]. Nie obserwowano jednocześnie by leczenie wiązało się z częstszym występowaniem krwotoków wewnątrzczaszkowych.

Można zatem stwierdzić, że o ile w przypadku profilaktyki pierwotnej skuteczność ASA w profilaktyce udaru niedokrwiennego mózgu jest znikoma, o tyle w profilaktyce wtórnej osiąga się niewielki efekt terapeutyczny.

Antagoniści witaminy K

Metaanaliza 5 badań klinicznych kontrolowanych placebo oceniających skuteczność leczenia warfaryną (docelowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany, INR 2,0-2,6) w profilaktyce pierwotnej udaru mózgu wykazała, że w ciągu trwającej średnio 1,5 roku terapii uzyskano znamienną redukcję ryzyka wystąpienia udarów mózgu ogółem (2,3 vs 6,1%, NNT=26), udarów niedokrwiennych (1,9 vs 6,0%, NNT=25), udarów powodujących zgon lub niesprawność (1,6 vs 3,4%, NNT=55), zgonów z dowolnej przyczyny (5,6 vs 8,0%, NNT=42) oraz udarów mózgu, zawałów serca i zgonów z przyczyn naczyniowych łącznie (6,0 vs 10,2%, NNT=24). Nie odnotowano również wzrostu częstości krwawień wewnątrz- i zewnątrzczaszkowych [11].

Wyższa skuteczność warfaryny w porównaniu z ASA została potwierdzona w 8 badaniach klinicznych [12]. Ich metaanaliza wykazała, że stosowanie antagonistów witaminy K w ciągu średnio 1,9 roku zmniejszało ryzyko wystąpienia jakiegokolwiek udaru (2,7 vs 4,0%), udaru niedokrwiennego (1,9 vs 3,6%) i zatorowości obwodowej (0,2 vs 0,5%). Wiązało się ono z podwyższonym ryzykiem wystąpienia krwotoku wewnątrzczaszkowego (0,9 vs 0,4%), jednak częstość dużych krwawień zewnątrzczaszkowych była w obu grupach niemal identyczna [12].

W profilaktyce wtórnej udaru mózgu leczenie warfaryną w porównaniu z placebo aż o 2/3 zmniejsza ryzyko względne wystąpienia powtórnego udaru i o niemal połowę łączne ryzyko wszystkich powikłań naczyniowych (zgon z przyczyn naczyniowych, powtórny udar, zawał serca, zatorowość obwodowa) [13]. W porównaniu z lekami przeciwpłytkowymi redukcja ryzyka względnego wynosiła odpowiednio o 1/3 i 1/2 [14]. Dlatego nie ulega wątpliwości, że u pacjentów z AF i podwyższonym ryzykiem wystąpienia udaru mózgu zawsze należy dążyć do rozpoczęcia przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego.

Kwas acetylosalicylowy i klopidogrel

Duże nadzieje wiązano z łącznym stosowaniem klopidogrelu i ASA. Okazało się jednak, że w porównaniu z warfaryną jest ono mniej skuteczne (wyższe o niemal 1/2 ryzyko względne wystąpienia udaru, zatorowości obwodowej, zawału serca i zgonu z przyczyn naczyniowych; wyższe o niemal 3/4 ryzyko względne wystąpienia udaru mózgu). Co więcej, wiązało się również z większą częstością powikłań krwotocznych [15]. Z kolei połączenie klopidogrelu z ASA, w porównaniu z leczeniem ASA, u chorych niekwalifikujących się do włączenia doustnych antagonistów witaminy K wiązało się z redukcją ryzyka dużego zdarzenia naczyniowego (o 1/3) oraz udaru mózgu (o 1/2) kosztem większej częstości dużych krwotoków (2,0 vs 1,3% rocznie) [16].

Nowe doustne antykoagulanty

W ostatnich latach na rynek leków przeciwkrzepliwych stosowanych w profilaktyce zdarzeń naczyniowych u pacjentów z AF dynamicznie wkroczyły tzw. nowe doustne antykoagulanty (novel oral anticoagulants, NOAC) z grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny (ksymelagatran, dabigatran) oraz inhibitorów czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban) [17-22]. Wyniki badań klinicznych nad NOAC były i nadal są szeroko dyskutowane w piśmiennictwie. Dlatego też w niniejszym opracowaniu zostaną omówione jedynie pokrótce.

Historycznie pierwszym NOAC był ksymelagatran, który wykazywał porównywalną z warfaryną skuteczność w zapobieganiu udarom mózgu [17]. Jednak ze względu na znacznie podwyższone ryzyko uszkodzenia wątroby w 2006 roku został wycofany z rynku [23].

W 2009 roku opublikowano wyniki badania RE-LY, które wykazało równoważność dabigatranu z warfaryną [20]. Co więcej, pacjenci przyjmujący dabigatran w dawce dobowej 2 × 150 mg rzadziej doznawali udaru mózgu. Natomiast u pacjentów przyjmujących dawkę 2 × 110 mg rzadziej dochodziło do powikłań krwotocznych, w tym krwotoków wewnątrzczaszkowych. W opublikowanej rok później analizie podgrupy chorych z przebytym udarem mózgu lub przemijającymi zaburzeniami krążenia mózgowego (transient ischemic attack, TIA) nie potwierdzono przewagi dabigatranu 150 mg nad warfaryną. Utrzymany został jednak korzystniejszy profil bezpieczeństwa dawki 110 mg oraz wykazana niższa umieralność z przyczyn naczyniowych [24].

Kolejnym NOAC był rywaroksaban, którego równoważności warfarynie w profilaktyce zdarzeń naczyniowych u pacjentów z AF dowiedziono w badaniu ROCKET AF [19]. Analogiczne wyniki uzyskano w analizie podgrupy chorych po udarze niedokrwiennym mózgu lub TIA [25].

Badanie kliniczne nad apiksabanem prowadzono, porównując go z dwoma lekami, tj. ASA (AVERROES) oraz warfaryną (ARISTOTLE) [18,21]. Do pierwszego z nich włączono jedynie pacjentów niekwalifikujących się w ocenie badacza do leczenia antagonistami witaminy K. Apiksaban okazał się skuteczniejszy w porównaniu z ASA zarówno w profilaktyce pierwotnej udaru mózgu, jak i w profilaktyce wtórnej, nie zwiększając jednocześnie ryzyka powikłań krwotocznych [26]. Wyniki tego badania są niezwykle ważne dla pacjentów po udarze mózgu, gdyż w praktyce klinicznej nierzadko mamy do czynienia z sytuacją, w której włączenie antagonisty witaminy K może być trudne lub wręcz niemożliwe (pacjenci leżący, niewspółpracujący ze względu na zaburzenia mowy lub funkcji poznawczych, bez możliwości kontroli wskaźnika INR w warunkach ambulatoryjnych). Stosowanie apiksabanu w profilaktyce wtórnej udaru mózgu w porównaniu z warfaryną wiązało się z redukcją ryzyka kolejnego udaru mózgu. Nie wykazano jednak w tej podgrupie redukcji ryzyka zgonu lub niesprawności, którą obserwowano w całej populacji badanej [27].

Potrzeba skutecznego leczenia przeciwkrzepliwego przy nawracających incydentach niedokrwiennych mózgu nie powinna budzić co do zasady żadnych wątpliwości. Jednak praktyka lekarza zajmującego się udarem mózgu obfituje w sytuacje problematyczne, które nie zawsze można rozwiązać, opierając się jedynie na wynikach randomizowanych badań klinicznych. Wieloletnie doświadczenie w stosowaniu antagonistów witaminy K oraz liczne badania obserwacyjne sprawiają, że liczba wątpliwości jest w stosunku do tej grupy leków stosunkowo mała, w przypadku NOAC wymaga jednak szczegółowego wyjaśnienia zgodnego z obecnym stanem wiedzy.