Praktyczne aspekty stosowania nowych doustnych antykoagulantów

Udar niedokrwienny mózgu

Nowe doustne antykoagulanty zmniejszają ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu u chorych z AF, ale nie eliminują go zupełnie. Brak bezpośrednich badań porównawczych nie upoważnia do wyciągania wiążących wniosków na temat różnic w skuteczności między poszczególnymi preparatami. Dlatego należy założyć, że w codziennej praktyce klinicznej roczne ryzyko wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu u osób stosujących regularnie którykolwiek z NOAC najprawdopodobniej nie będzie przekraczało 1,7% [28].

Leczenie trombolityczne u pacjentów stosujących doustne leki przeciwkrzepliwe

Złotym standardem postępowania u każdego chorego z ostrym udarem niedokrwiennym mózgu jest niezwłoczna hospitalizacja na oddziale udarowym oraz jak najszybsze rozpoczęcie dożylnego leczenia trombolitycznego z użyciem rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (recombinant tissue plasminogen activator, rtPA, alteplaza). Leczenie trombolityczne u zdecydowanej większości pacjentów można bezpiecznie stosować w ciągu pierwszych 4,5 godzin od wystąpienia objawów. Co prawda, według charakterystyki produktu leczniczego stosowanie jakichkolwiek doustnych leków przeciwkrzepliwych jest przeciwwskazaniem do podania alteplazy, jednak w odniesieniu do antagonistów witaminy K obowiązujące wytyczne w sposób jednoznaczny dopuszczają w tej grupie chorych leczenie trombolityczne, pod warunkiem dowiedzionej laboratoryjnie nieefektywności antykoagulacji (INR ≤1,7) [29,30].

W przypadku chorych przyjmujących NOAC decyzja o podjęciu leczenia trombolitycznego jest znacznie trudniejsza i bardziej kontrowersyjna. Problem ten nie był dotychczas podejmowany w żadnym z badań klinicznych. Z uwagi na stosunkowo niedługą obecność NOAC na rynku europejskim i amerykańskim brakuje również badań obserwacyjnych. Dlatego obecnie nasza wiedza na temat skuteczności i bezpieczeństwa leczenia trombolitycznego w tej grupie chorych jest bardzo skąpa. Piśmiennictwo w tym obszarze obejmuje sześć pojedynczych przypadków oraz serii dwóch przypadków [28,31] i ograniczone jest wyłącznie do pacjentów stosujących dabigatran. Wynik leczenia trombolitycznego w czterech przypadkach był ewidentnie korzystny (420, 900, 1083 minuty od ostatniej dawki dabigatranu). Wiemy również, że w trzech kolejnych przypadkach nie doszło do objawowego ukrwotocznienia ogniska niedokrwiennego (brak danych o czasie między przyjęciem ostatniej dawki dabigatranu a efektem klinicznym). Natomiast w jednym przypadku (370 minut od ostatniej dawki dabigatranu) doszło do masywnyego krwawienia do mózgu zakończonego zgonem [28,31].

Wytyczne Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego dotyczące postępowania w ostrym udarze mózgu zostały sformułowane w roku 2012 i z tego względu nie poruszają kwestii leczenia trombolitycznego u osób stosujących NOAC. Problem ten został jednak podjęty w sformułowanych rok później wytycznych Amerykańskiego Towarzystwa Udarowego. Wytyczne te podkreślają konieczność dalszych badań w tym obszarze oraz zalecają daleko posuniętą ostrożność. Leczenie trombolityczne, zarówno dożylne, jak i dotętnicze, jest uznane za dopuszczalne pod warunkiem pewności co do braku aktywnej antykoagulacji. W praktyce oznacza to: 1) upływ co najmniej dwóch dni od przyjęcia ostatniej dawki antykoagulantu lub 2) uzyskanie prawidłowych wartości czułych markerów hemostazy, takich jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time, APTT), INR, czas krzepnięcia ekarynowy (ecarin clotting time, ECT), czas trombinowy (thrombin time, TT) lub aktywność czynnika Xa.

Zdecydowanie bardziej konserwatywne stanowisko zostało przyjęte w 2012 roku przez Europejskie Towarzystwo Zaburzeń Rytmu. Stwierdzono bowiem, że dożylne podanie rtPA można uznać za bezpieczne nie wcześniej niż 48 godzin po przyjęciu ostatniej dawki leku, co w przybliżeniu odpowiada czterokrotności okresu półtrwania leku w surowicy krwi. Owszem, stosowanie leczenia trombolitycznego przed upływem tego czasu można rozważać, ale jedynie w wyjątkowych przypadkach oraz pod warunkiem otrzymania prawidłowych wartości przytaczanych wcześniej swoistych testów krzepnięcia [32]. W praktyce równa się to niemal całkowitemu zdyskwalifikowaniu tej grupy chorych z leczenia trombolitycznego, co jest trudne do zaakceptowania dla wielu klinicystów zajmujących się udarem mózgu.

Dlatego też w 2014 roku grupa neurologów z Irlandii i Kanady przedstawiła rozwiązanie kompromisowe. Podkreślona została konieczność indywidualnego rozważania każdego przypadku pod względem oczekiwanych korzyści z leczenia trombolitycznego, czasu od przyjęcia ostatniej dawki antykoagulantu, funkcji nerek oraz wyników dostępnych badań układu krzepnięcia. Zaproponowano, by do leczenia kwalifikować pacjentów, którzy ostatnia dawkę NOAC przyjęli nie wcześniej niż dwa okresy półtrwania substancji aktywnej w surowicy krwi. Jednocześnie wartości APTT (dla dabigatranu) lub czasu protrombinowego (prothrombin time, PT)/INR i APTT (dla rywaroksabanu) powinny mieścić się w granicach norm laboratoryjnych. Samodzielnym warunkiem wystarczającym do rozpoczęcia leczenia jest również swoiste potwierdzenie braku aktywności antykoagulantu, czyli: 1. prawidłowa wartość wystandaryzowanego czasu trombinowego dla dabigatranu (oznaczenie dostępne w niektórych wyspecjalizowanych ośrodkach) lub 2. niepodwyższona aktywność czynnika Xa dla rywaroksabanu i apiksabanu (metoda aktualnie niedostępna komercyjnie) [33]. Należy dodać, że charakterystyka produktu leczniczego dabigatranu w Polsce zezwala na leczenie trombolityczne w ostrym udarze mózgu pod warunkiem, że czas APTT, bezpośredni czas trombinowy (direct thrombin time, dTT) lub ECT są w granicach normy. Nie jest to jednak poparte żadnymi badaniami klinicznymi.

Należy zaznaczyć, że decyzja o rozpoczęciu leczenia trombolitycznego podejmowana jest zawsze pod presją czasu. Skrócenie czasu do podania alteplazy o każdą minutę pozwala na uzyskanie niemal 2 dodatkowych dni życia pacjenta w pełnym zdrowiu [34]. Z tego względu w momencie podejmowania decyzji terapeutycznej lekarz dość często nie dysponuje pełną wiedzą na temat chorób towarzyszących oraz stosowanych przez pacjenta leków. Pacjent nie zawsze jest w stanie samodzielnie udzielić takiej informacji w związku z zaburzeniami przytomności, afazją, towarzyszącym zachorowaniu stresem lub istniejącym wcześniej zespołem otępiennym. Z kolei szybkie nawiązanie kontaktu z rodziną pacjenta nie zawsze jest możliwe i również nie gwarantuje pełnej informacji. Doskonale ilustruje to fakt, że w trzech z sześciu wspomnianych powyżej przypadkach wiedza o przewlekłym przyjmowaniu dabigatranu uzyskana została już po rozpoczęciu leczenia trombolitycznego [28]. Dlatego, biorąc pod uwagę postępujący wzrost częstości stosowania NOAC, podobne przypadki będą nie do uniknięcia w praktyce klinicznej. Należy jednocześnie podkreślić, że brak pełnego wywiadu nie może stanowić podstawy do odstąpienia od leczenia trombolitycznego, natomiast zgłaszanie takich przypadków do rejestrów udarowych (np. Safe Implementation of Treatments for Stroke – SITS, www.sitsinternational.org) lub ich publikacja w czasopismach pozwoli z czasem wypracować właściwą strategię postępowania.

Wydaje się również, że w przypadku niemożności bezpiecznego leczenia trombolitycznego warto rozważać mechaniczną embolektomię [29,32,33].

Rozpoczęcie profilaktyki wtórnej udaru niedokrwiennego mózgu

Zachorowanie na udar niedokrwienny mózgu lub przemijające zaburzenia krążenia mózgowego przesuwa każdego pacjenta z niezastawkowym AF na skali CHA₂DS₂-VASC o 2 punkty w kierunku wyższego ryzyka kolejnego incydentu niedokrwiennego. Oznacza to, że niezależnie od obecności innych czynników ryzyka istnieją wskazania do rozpoczęcia przewlekłego leczenia przeciwkrzepliwego [29,30,35].

Ze względu na korzystny profil bezpieczeństwa i wygodę stosowania Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne skłania się w kierunku NOAC jako antykoagulantów z wyboru [35]. Z kolei wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Neurologicznego starają się podkreślić równoważność NOAC i warfaryny oraz kładą nacisk na indywidualne dopasowanie leczenia do pacjenta. Pod uwagę należy wziąć choroby towarzyszące, koszt terapii, działania niepożądane, osobiste preferencje pacjenta, możliwe interakcje oraz zdolność do utrzymania INR w granicach 2-3 [36,37]. Najważniejszy jest sam fakt prowadzenia długoterminowego leczenia przeciwkrzepliwego. Należy pamiętać, że Polska jest jednym z krajów, gdzie różnica między preparatami w miesięcznym koszcie odgrywa decydującą rolę. Warto również dodać, że jedną z istotnych zalet leczenia antagonistami witaminy K jest możliwość obiektywnej kontroli przestrzegania zaleceń przy pomocy INR. Dlatego też powinno być ono preferowane u chorych, co do których zachodzi mocne podejrzenie nieoptymalnej współpracy w zakresie regularności stosowania leków [32].

W porównaniu z warfaryną dabigatran okazał się nieskuteczny u chorych po wszczepieniu sztucznej zastawki serca [38]. Brakuje jednoznacznych dowodów naukowych dotyczących stosowania NOAC u pacjentów z AF i współistniejącą wadą zastawkową. Uważa się, że nie powinno być prowadzone w przypadkach umiarkowanej lub ciężkiej stenozy mitralnej lub innych zaburzeń zastawkowych wymagających leczenia operacyjnego. Jest ono jednak dopuszczalne u chorych z niewielką lub umiarkowaną niedomykalnością mitralną oraz u pacjentów poddawanych plastyce zastawki lub pierścienia [39].

Brak jest konsensusu co do optymalnego momentu rozpoczęcia leczenia przeciwkrzepliwego po incydencie niedokrwiennym. Wyniki badań klinicznych nad NOAC nie są w tej kwestii pomocne, ponieważ świeżo przebyty (w ciągu 7-14 dni przed randomizacją) udar niedokrwienny mózgu był jednym z kryteriów wyłączenia. Dlatego też do czasu uzyskania danych z nowych badań klinicznych lub rejestrów sugeruje się, by stosowanie NOAC u pacjentów z niewielkim kardiogennym udarem niedokrwiennym mózgu lub TIA rozpoczynać w ciągu pierwszych 24 godzin, z pominięciem ASA. Natomiast w przypadku bardziej rozległych ognisk zawałowych w ciągu 48 godzin należy rozpocząć standardowe leczenie ASA i po 5-7 dniach powtórzyć badanie tomograficzne mózgu. Jeśli nie wykazuje ono krwotocznej transformacji ogniska, można wówczas rozważyć włączenie NOAC [33]. Alternatywny, nieco bardziej zachowawczy, schemat opracowany pierwotnie dla dabigatranu zakłada rozpoczęcie antykoagulacji 3-5 dni po niewielkim udarze mózgu, 5-7 dni po udarze umiarkowanym i 7-14 dni po udarze ciężkim [40].

Profilaktyka wtórna u pacjenta leczonego przeciwkrzepliwie przed udarem niedokrwiennym mózgu

Rozważając zmianę stosowanego przed udarem antykoagulantu na inny, należy ocenić na ile prawidłowo prowadzone było dotychczasowe leczenie. Jeżeli INR przy przyjęciu do szpitala wynosił co najmniej 2,0 (antagoniści witaminy K), wydłużony był APTT (dabigatran) lub PT (rywaroksaban, apiksaban), można uznać, że leczenie przeciwkrzepliwe było teoretycznie skuteczne. Należy wówczas zintensyfikować diagnostykę nakierowaną na poszukiwanie innych czynników ryzyka. Ponadto można rozważyć zmianę antykoagulantu na inny, zwłaszcza dabigatran w dawce 2 × 150 mg [35]. Jeżeli wartości markerów układu krzepnięcia wskazują natomiast, że antykoagulacja była najprawdopodobniej niedostateczna, należy dołożyć wszelkich starań, by zoptymalizować dawkowanie i poprzez edukację zminimalizować ryzyko pomijania dawek. Stosowany preparat ma wówczas znaczenie drugorzędne.

Postępowanie w ostrej fazie udaru krwotocznego mózgu

Roczne ryzyko wystąpienia krwawienia śródmózgowego u osób przyjmujących doustne antykoagulanty oceniane jest na 0,1-2,5% w przypadku warfaryny i 0,2-0,4% w przypadku NOAC [39]. Mimo względnie niedużej częstości wysoka umieralność czyni krwotoki śródmózgowe jednymi z najważniejszych powikłań leczenia. W razie potrzeby istnieje możliwość szybkiego odwrócenia efektu antykoagulacyjnego antagonistów witaminy K przez podanie preparatu koncentratu czynników zespołu protrombiny, świeżo mrożonego osocza lub rekombinowanego czynnika VIIa. Należy jednak zaznaczyć, że dotychczas nie wykazano, by takie postępowanie przekładało się na poprawę rokowania [33].