Genetycznie uwarunkowana odpowiedź organizmu na podany lek jest przedmiotem badań farmakogenetycznych. Farmakogenetyka to rozwijająca się dziedzina nauki, która wyjaśnia międzyosobnicze różnice w biotransformacji leków. Najczęstszą przyczyną odmiennych reakcji są zmiany w sekwencji nukleotydów genów, które kodują białka enzymatyczne odpowiedzialne za metabolizm leków.

Wprowadzenie

O polimorfizmie genetycznym mówimy wówczas, gdy istnieją przynajmniej dwa allele jednego genu, a częstość występowania w populacji rzadziej stwierdzanego allela wynosi nie mniej niż 1%. Zmiany te mogą znacząco modyfikować odpowiedź organizmu na zastosowane leczenie. Najczęściej występującym typem zmienności sekwencji genomowego DNA jest polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP – single nucleotide polymorphism), polegający na zastąpieniu pojedynczego nukleotydu innym.¹

Wpływ polimorfizmu genetycznego odwzorowuje się na aktywności enzymów. Zahamowanie lub zmniejszenie aktywności enzymów prowadzi do wydłużenia i nasilenia działania leku, natomiast wzmocnienie aktywności enzymu powoduje obniżenie stężenia leku, a w konsekwencji skrócenie i osłabienie siły jego działania. Jeśli lek ma formę proleku, zależność jest odwrotna: hamowanie enzymów osłabia efekty lecznicze, natomiast indukcja enzymów nasila działanie. Co za tym idzie, powyższe modyfikacje genetyczne mogą wywołać działania niepożądane lub przyczyniać się do osłabienia efektów leczniczych. Na podstawie przeprowadzonych metaanaliz na dużych grupach pacjentów wnioskuje się, że ponad 40% działań niepożądanych wynika z nieuwzględnienia genotypu w modyfikacji dawkowania leków.^2,3

Badania farmakogenetyczne służą identyfikacji podgrup pacjentów o zmienionej reakcji na leki. Cechy genotypowe pozwalają wyodrębnić dwie główne grupy osób, istotnie różniące się pod względem aktywności enzymu. Pierwszą tworzą osoby dobrze metabolizujące dany lek, tzw. ekstensywni metabolizerzy (EM – extensive metabolisers), o genotypie homozygoty dzikiej lub heterozygoty o jednym allelu dzikim i jednym allelu zmutowanym. Drugą grupę stanowią osoby o niskiej aktywności enzymu biotransformującego, tzw. wolni metabolizerzy (PM – poor metabolisers), z genotypem homozygotycznym z dwoma zmutowanymi allelami.^1,4

Genetyczny polimorfizm charakteryzuje enzymy biorące udział w procesie biotransformacji leków. Do najlepiej poznanych i jednocześnie istotnych z klinicznego punktu widzenia należy polimorfizm utleniania zachodzący w wątrobie, związany z izoenzymam...