Wprowadzenie

W środowisku kardiodiabetologicznym toczy się dyskusja dotycząca wyróżnienia kardiomiopatii cukrzycowej jako odrębnej jednostki chorobowej. Wiele danych naukowych (pochodzących zarówno z badań eksperymentalnych, jak i obserwacji klinicznych) wskazuje na liczne zmiany strukturalne i funkcjonalne serca, wynikające ze współistnienia cukrzycy. Zmiany te są wielowymiarowe. Dotyczą serca i budujących je kardiomiocytów w rozumieniu cytologicznym oraz biochemicznym (jeśli wziąć pod uwagę zmiany w energetyce komórkowej), genetycznym (gdy patrzeć na zmiany w ekspresji rozmaitych genów) czy fizjologicznym (jeśli rozważać hemodynamikę funkcjonowania serca jako pompy). Jednocześnie udowodniono, że kardiomiopatia cukrzycowa dotyczy nie tylko tkanki mięśniowej, a więc kardiomiocytów, ale też podścieliska łącznotkankowego, sieci drobnych naczyń krwionośnych i zmian w autonomicznym unerwieniu serca.

Z drugiej strony do zajęcia serca choćby na poziomie mikroskopowym dochodzi w cukrzycy bardzo często. Wyróżnianie osobnego rozpoznania budzi zatem pewne wątpliwości, tym bardziej, że przy obecnej wiedzy z rozpoznaniem takim nie idą w parze żadne swoiste formy terapii, które różniłyby się od stosowanych w samej cukrzycy czy samej niewydolności serca. Dodatkowo należy pamiętać, że o ile łagodna postać kardiomiopatii cukrzycowej występuje często (i jest stosunkowo łatwa do wykrycia w standardowym przezklatkowym badaniu echokardiograficznym), to jej zaawansowane formy z towarzyszącą dysfunkcją skurczową są już bardzo rzadkie.

Definicja

Problem kardiomiopatii cukrzycowej dotyczy również jej definicji. Przeważa pogląd, że pod pojęciem kardiomiopatii cukrzycowej powinno rozumieć się „chorobę serca występującą u osób z rozpoznaną cukrzycą, która nie ma związku z nadciśnieniem tętniczym, obecnością istotnych zwężeń tętnic nasierdziowych czy innymi znanymi chorobami serca” [1]. Są jednak zwolennicy pojęcia szerszego, zawierającego też makroangiopatyczne powikłania cukrzycy, w tym chorobę wieńcową, jak również definicji węższej, z której wyklucza się chociażby neuropatię autonomiczną serca (cardiac autonomic neuropathy, CAN) czy zmiany w mikrounaczynieniu serca [2].

Już w 1972 roku Rubler i wsp. [3] po raz pierwszy opisali kardiomiopatię cukrzycową u czterech dorosłych pacjentów z zastoinową niewydolnością krążenia, której nie można było wytłumaczyć chorobą wieńcową, nadciśnieniem tętniczym, wadą zastawkową, wrodzoną wadą serca ani wpływem alkoholu [3]. W zależności od stosowanej metodologii oceny echokardiograficznej szacuje się, że zmiany odpowiadające kardiomiopatii cukrzycowej można stwierdzić nawet u 60% chorych z cukrzycą typu 2 [4,5].

Dysfunkcja rozkurczowa

W procesie diagnostycznym na pierwszy plan wysuwa się badanie echokardiograficzne. Dla kardiomiopatii cukrzycowej najbardziej charakterystyczne są zaburzenia funkcji rozkurczowej serca. Do klasycznych metod oceny tej funkcji zalicza się doplerowską analizę profilu napływu mitralnego, przepływu w żyłach płucnych, czasu trwania fazy rozkurczu izowolumetrycznego oraz prędkości poruszania się pierścienia mitralnego mierzonej za pomocą techniki ultrasonografii tkankowej. Co ciekawe, wykazano, że do wystąpienia wczesnych zmian o typie dysfunkcji rozkurczowej bardziej predysponowani są chorzy z cukrzycą typu 2 w porównaniu z chorymi z cukrzycą typu 1 [6], choć u tych ostatnich zaburzenia funkcji rozkurczowej opisywane są czasem już w wieku młodzieńczym [7]. Mechanizm swoistej protekcji obserwowany u chorych z cukrzycą typu 1 może wynikać z częstszego w tej grupie stosowania insuliny oraz braku zjawiska insulinooporności [8]. W rozwoju dysfunkcji rozkurczowej można wyróżnić trzy kolejne etapy: pierwszy – zaburzenia relaksacji, drugi – okres pseudonormalizacji, trzeci – faza restrykcji [9]. Pierwszy etap to głównie zaburzenia metaboliczne dotyczące kardiomiocytu. W etapie drugim pojawia się i stopniowo narasta włóknienie oraz zwiększa się ciśnienie w lewym przedsionku. W etapie trzecim natomiast na pierwszy plan wysuwa się zaawansowane włóknienie ze znacznie podwyższonym ciśnieniem napełniania lewej komory.

Dysfunkcja skurczowa

Zaburzenia funkcji skurczowej, choć rzadsze, również mogą stanowić część obrazu klinicznego kardiomiopatii cukrzycowej. Świadczą o tym m.in. dane epidemiologiczne. W jednym z badań prowadzonych wśród chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową cukrzycę stwierdzono u 22%, podczas gdy w grupie kontrolnej zaburzenia gospodarki węglowodanowej tylko u 11% [10]. Istotną rolę zdaje się odgrywać także płeć. W analizie badania Framingham okazało się, że u mężczyzn z cukrzycą ryzyko zastoinowej niewydolności serca rosło 2,4-krotnie, a u kobiet – aż 5,1-krotnie [11]. Kolejnym wartym uwagi zjawiskiem jest upośledzenie rezerwy kurczliwości, które można wykazać badaniem obciążeniowym (np. za pomocą echokardiograficznej próby dobutaminowej) [12]. Wydaje się, że przynajmniej w początkowym okresie obniżenie funkcji skurczowej związane z wysiłkiem fizycznym ma związek raczej ze zmianami w obciążeniu serca (zmiana warunków hemodynamicznych, w jakich pracuje serce) oraz zaburzeniami unerwienia autonomicznego, niż z rzeczywiście zaburzoną kurczliwością miokardium [13]. Rzut minutowy serca jest zwykle zachowany dzięki zwiększeniu częstości rytmu serca [14]. W późniejszych fazach rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej może dochodzić także do obniżenia frakcji wyrzutowej lewej komory w spoczynku. W badaniu echokardiograficznym daje to obraz rozlanej hipokinezy, na poziomie molekularnym wynika natomiast z utraty żywotnych kardiomiocytów, a także ich zaburzonego metabolizmu.

Diagnostyka

U których chorych z rozpoznaną cukrzycą należy podejrzewać kardiomiopatię cukrzycową? Wykonywanie przesiewowego badania echokardiograficznego u wszystkich chorych z cukrzycą wydaje się nieuzasadnione. Należy je wykonać u pacjentów z klinicznymi objawami choroby serca lub przy mikroalbuminurii, która, jak wykazano, jest doskonałym markerem zaawansowania dysfunkcji rozkurczowej lewej komory [15]. Można to wyjaśnić, pamiętając, że mikroalbuminuria odzwierciedla zaburzenia funkcji śródbłonka naczyń kłębuszka nerkowego, których kaliber odpowiada tętniczkom miokardium. Opisano też związek między zaburzeniami funkcji rozkurczowej a stężeniem HbA_1C, co dodatkowo podkreśla rolę tego markera w stratyfikacji ryzyka u chorych na cukrzycę [16]. Wysoką wartość predykcyjną w odniesieniu do dysfunkcji rozkurczowej mają peptydy natriuretyczne, przy czym dotyczy to chorych z niewłaściwie kontrolowaną cukrzycą (HbA_1C ≥8%) [17]. Oprócz echokardiografii w szczegółowej diagnostyce kardiomiopatii cukrzycowej znalazły zastosowanie scyntygrafia, PET, rezonans magnetyczny, analiza holterowska zmienności rytmu serca oraz wiele badań odruchowych zarezerwowanych do oceny dysfunkcji autonomicznej. Obecnie są one stosowane zazwyczaj tylko w ramach badań naukowych.

Patofizjologia

Do jakich zmian strukturalnych dochodzi w sercu zajętym kardiomiopatią cukrzycową? Najbardziej charakterystyczne dla omawianej jednostki chorobowej są: włóknienie pozakomórkowe, zmniejszenie liczby naczyń włosowatych, utrata kardiomiocytów, gromadzenie glikoprotein i substancji lipidowych [1]. Poniżej przedstawiamy mechanizmy, które prowadzą do wymienionych zmian.

Zaburzenia metaboliczne

Jednym z kluczowych patomechanizmów rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej jest zaburzenie oksydacji glukozy z jednoczesnym zwiększeniem metabolizmu wolnych kwasów tłuszczowych. Skutkuje to zwiększeniem zapotrzebowania na tlen oraz wzrostem stężenia potencjalnie toksycznych metabolitów wolnych kwasów tłuszczowych [18]. Obecność kwasów tłuszczowych ma działanie hamujące względem odpowiadającego za utlenianie glukozy kompleksu pirogronianu [19]. Do upośledzenia utleniania glukozy przyczynia się także zmniejszenie ekspresji dokomórkowego transportera glukozy – receptora GLUT4 [20]. Wszystko to zmniejsza dostępność wewnątrzkomórkowego źródła energii – ATP.

Zaburzenia w gospodarce wapniowej

Najogólniej można powiedzieć, że zaburzenia elektrolitowe w komórkach mięśnia serca chorych z kardiomiopatią cukrzycową polegają na przeładowaniu kardiomiocytów jonami wapnia. Jest to związane z nieprawidłową funkcją pompy sodowo-wapniowej, co wynika ze zmian aktywności kinazy białkowej C [21]. Nadmiar wapnia stymuluje produkcję wolnych rodników tlenowych oraz aktywację fosfolipaz i proteaz. Prowadzi także do zmian w cytoszkielecie oraz zwiększonego uwalniania katecholamin, co może wpływać niekorzystnie na kurczliwość kardiomiocytu [22]. Dodatkowo zmniejsza się wrażliwość na jony wapnia oraz zwiększa produkcja mniej wydolnych izoform (V3) łańcuchów ciężkich miozyny [23]. Może to się przekładać na zwolnienie szybkości skurczu kardiomiocytów. Zmiany w cukrzycy dotyczą także troponin, zwłaszcza troponiny T. Dochodzi bowiem do zwiększenia stężenia dysfunkcjonalnej (tzw. cukrzycowej) troponiny T3, co zakłóca regulację skurczu włókien mięśniowych [24].

Martwica i apoptoza kardiomiocytów

Martwica to niszczenie komórek przez czynnik (najczęściej biochemiczny) działający z zewnątrz, podczas gdy apoptoza to proces zaprogramowanej genetycznie śmierci komórek, których dalsze funkcjonowanie staje się dla organizmu potencjalnie szkodliwe. Oba powyższe mechanizmy mają znaczenie w rozwoju kardiomiopatii cukrzycowej. Groźniejsza wydaje się martwica komórkowa, która prowadzi do rozplemu tkanki włóknistej, co wpływa niekorzystnie na czynność miokardium [25]. Apoptoza natomiast na ogół nie skutkuje gromadzeniem się depozytów kolagenu. Istnieją dowody z badań in vivo, że hiperglikemia bezpośrednio indukuje apoptozę i martwicę komórek miokardium, w czym pośredniczą wolne rodniki tlenowe [26]. Apoptoza wiąże się również z aktywacją czynnika transkrypcyjnego NF-κB, który zaangażowany jest m.in. w odpowiedź zapalną, dysfunkcję śródbłonka i włóknienie [27].