MT: Jakie są zasady kojarzenia leków i najczęstsze połączenia lekowe?

R.M.: Najczęściej jest to kojarzenie doustnych leków przeciwgrzybiczych z lakierami przeciwgrzybiczymi lub kojarzenie doustnych leków przeciwgrzybiczych z lekami rozszerzającymi obwodowe naczynia krwionośne. Niekiedy zaleca się również sekwencyjną terapię itrakonazolem i terbinafiną. Są też doniesienia na temat kojarzenia dwóch doustnych leków przeciwgrzybiczych (terbinafiny i itrakonazolu), czego ja nie polecam, ze względu na działania niepożądane. Największą korzyścią ze stosowania terapii skojarzonej jest oczywiście jej większa skuteczność, co udowodniono w licznych publikacjach.

MT: Jakie są przeciwwskazania do terapii ogólnej?

R.M.: Itrakonazolu w postaci kapsułek nie należy stosować u pacjentów z rozpoznanymi zaburzeniami czynności komór serca, a także należy rozważyć celowość jego podawania i zachować szczególną ostrożność podczas stosowania w chorobie niedokrwiennej serca, poważnych chorobach płuc (takich jak przewlekła obturacyjna choroba płuc), w niewydolności nerek i u pacjentów ze zwiększoną lub nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych, u chorych z czynną chorobą wątroby, a także u pacjentów, u których po zastosowaniu innych leków występowały objawy toksycznego działania na wątrobę. Stosowanie itrakonazolu jest też przeciwwskazane u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u dzieci poniżej 12. r.ż. Terbinafiny natomiast nie zaleca się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani z przewlekłą lub czynną chorobą wątroby. Nie należy jej też podawać u kobiet w ciąży i w okresie karmienia piersią oraz u dzieci poniżej drugiego roku życia.

MT: Jakie są skuteczne schematy lecznicze grzybicy paznokci?

Ryc. 2. Metody leczenia grzybicy dermatofitowej paznokci.

R.M.: Powszechnie stosowane jest leczenie zachowawcze grzybicy dermatofitowej paznokci polegające na podawaniu terbinafiny metodą ciągłą jeden raz jedna tabletka dziennie po 250 mg przez co najmniej sześć tygodni w przypadku grzybicy paznokci rąk i przez trzy miesiące w grzybicy paznokci stóp. Alternatywnym i równie skutecznym postępowaniem jest doustne stosowanie itrakonazolu tzw. metodą pulsową. Polega ona na podawaniu tego leku przez siedem dni w miesiącu dwa razy dziennie po 200 mg z następującą potem trzytygodniową przerwą. W grzybicy dermatofitowej paznokci rąk zaleca się co najmniej dwa, a w grzybicy paznokci stóp trzy takie pulsy (ryc. 2).

MT: Jaka jest liczba niepowodzeń leczniczych grzybicy paznokci i nawrotów w porównaniu z monoterapią i terapią skojarzoną?

R.M.: Niepowodzenia lecznicze po monoterapii terbinafiną lub itrakonazolem często przekraczają 30 proc. przypadków i są zależne głównie od postaci klinicznej oraz rozległości zakażenia i wieku chorych. W celu poprawienia skuteczności leczenia u tych chorych celowe jest stosowanie terapii skojarzonej łączącej podawanie doustnych leków przeciwgrzybiczych z zewnętrznymi lekami przeciwgrzybiczymi w postaci lakierów lub doustnymi preparatami rozszerzającymi obwodowe naczynia krwionośne. W ten sposób można uzyskać nawet 10-proc. poprawę skuteczności leczenia.

MT: Miejsce preparatów złożonych w terapii przeciwgrzybiczej?

R.M.: W terapii przeciwgrzybiczej zakażeń wałów paznokciowych wywołanych przez grzyby z rodzaju Candida zastosowanie może mieć w leczeniu miejscowym aplikowanie kremów imidazolowych połączonych z preparatami glikokortykosteroidowymi, co wyraźnie poprawia skuteczność leczenia.

MT: Kiedy należy wdrożyć terapię sekwencyjną?

R.M.: Próba stosowania terapii sekwencyjnej jest możliwa w przypadku nieskutecznego ogólnego leczenia grzybicy dermatofitowej terbinafiną lub itrakonazolem i polega na naprzemiennym podawaniu obu wymienionych leków. Skuteczność takiego postępowania jest jednak, moim zdaniem, dość dyskusyjna.

MT: Jak często spotykamy się z opornością na konwencjonalne preparaty przeciwgrzybicze?

R.M.: Z biegiem lat obserwuje się stopniowo coraz mniejszą skuteczność leków przeciwgrzybiczych. Dotyczy to głównie doustnych leków imidazolowych, takich jak flukonazol i itrakonazol, oraz antybiotyków przeciwgrzybiczych, np. nystatyny. Znacznie rzadziej obserwuje się ten proces w odniesieniu do pochodnych allyloaminowych. Narastanie oporności grzybów na leki daje się zauważyć szczególnie w przypadku grzybów z rodzaju Candida w odniesieniu do flukonazolu, którego skuteczność terapeutyczna w ostatnich dziesięciu latach wyraźnie spadła.

MT: Czy jest ryzyko pojawiania się nowych patogennych szczepów grzybów, które będą oporne na konwencjonalne leczenie przeciwgrzybicze?

R.M.: Oczywiście, takie ryzyko istnieje. Trwa wyścig naukowców zajmujących się badaniami nad opracowaniem nowych, skuteczniejszych leków, by zdążyć przed pojawieniem się różnych nowych patogenów bakteryjnych, grzybiczych czy wirusowych. Trzeba pamiętać, że w przypadku zakażeń grzybiczych, jeśli dochodzi do niepowodzeń leczniczych, przetrwają zwykle te szczepy grzyba, które wykazują największą aktywność enzymatyczną i zdołają przetrwać warunki bytowania niekorzystne dla siebie, bo zmienione przez preparat przeciwgrzybiczy. Stąd też dochodzi do naturalnej selekcji i dalszego namnażania się właśnie tych opornych na dany lek szczepów, co wymaga w przyszłości zastosowania nowych preparatów, które wyeliminują oporne na leczenie szczepy.

MT: Czy są prowadzone badania nad dopuszczeniem nowych leków przeciwgrzybiczych?

R.M.: Tak. Zmierzają one do uzyskania jak najskuteczniejszych leków. Istnieje nawet pojęcie tzw. idealnego leku przeciwgrzybiczego, który winien cechować się dużą skutecznością kliniczną potwierdzoną ujemnymi wynikami badań mikologicznych i niskim odsetkiem nawrotów oraz krótkim czasem leczenia, przy braku objawów niepożądanych i interakcji z innymi powszechnie stosowanymi lekami. Taki idealny lek oczywiście nie istnieje, a na drodze do jego otrzymania napotykamy na szereg przeszkód. Jedną z nich jest polimorfizm grzybów, czyli znaczne ich zróżnicowanie morfologiczne. Jest to jedna z zasadniczych przyczyn utrudniających uzyskanie skutecznego leku. Przydatny terapeutycznie lek musi wykazywać działanie na wszystkie formy morfologiczne, w jakich może występować dany gatunek grzyba. Inną przeszkodą jest budowa i skład błony oraz ściany komórkowej. Zasadniczym, istotnym i odróżniającym od innych drobnoustrojów składnikiem ściany komórkowej grzyba jest chityna (polimer N-acetylo-D-glukozaminy), która w znacznym stopniu utrudnia wnikanie do wnętrza substancji zbędnych dla komórki. Lek przeciwgrzybiczy, jeśli ma być skuteczny, musi pokonać tę barierę. Kolejną przeszkodą jest znaczna aktywność enzymatyczna grzybów, z czym wiążą się duże możliwości adaptacyjne do warunków ich bytowania, zmienionych również pod wpływem stosowanych leków. Pozwala to na ich obronę przed związkami, które mogą zakłócać procesy metaboliczne w komórce grzyba. Tym między innymi można tłumaczyć fakt, że często związki chemiczne, których ocena początkowo była bardzo korzystna, w późniejszym okresie stały się mało skuteczne.

Bardzo ważnymi przyczynami utrudniającymi uzyskanie właściwego efektu terapeutycznego leku, który wykazuje korzystne działanie in vitro, a nawet w niektórych postaciach grzybic również in vivo, są: częsta lokalizacja grzybów w okolicach mało unaczynionych, do których lek trudno przenika, jak również zmiany nekrotyczne, gdy warunki biochemiczne nie sprzyjają dyfuzji leku, a on sam łatwo się inaktywuje, co zmniejsza efekt jego działania. Przykładami tego typu grzybic mogą być: grzybica płytki paznokciowej, grzybica głęboka skóry głowy owłosionej czy też grzybniak kropidlakowy płuc. W tych przypadkach, poza skutecznością działania, wymagana jest od leku odpowiednia zdolność przenikania do głębszych warstw tkanki lub do wnętrza ognisk martwiczych.