Dr n. farm. Andrzej Pokrywka

13 kwietnia 2016 roku prezydent Światowej Agencji Antydopingowej (World Anti-Doping Agency – WADA) sir Craig Reedie poinformował, że od początku stycznia br. stwierdzono aż 172 przypadki stosowania meldonium przez sportowców. Ponad sto z nich dotyczyło zawodników z Rosji. I zapewne nie jest to ostateczny bilans pozytywnych wyników badań antydopingowych będący efektem zmian na liście substancji i metod zabronionych w sporcie, które WADA wprowadziła we wrześniu ubiegłego roku. Jedną z najważniejszych nowości było wprowadzenie na listę właśnie meldonium, które od 1 stycznia 2016 roku stało się substancją całkowicie zabronioną w sporcie, tj. zakazaną do stosowania zarówno podczas zawodów, jak i poza zawodami.

Tabela 1. Lista substancji i metod zabronionych w sporcie w 2016 roku, klasa S4 – Modulatory hormonów i metabolizmu.

Ryc. 1. Substancje najczęściej wykrywane podczas kontroli dopingu w latach 2011-2014.

WADA zakwalifikowała meldonium do klasy S4 – modulatorów hormonów i metabolizmu (tab. 1). Substancja ta ma szansę stać się jedną z najczęściej wykrywanych w próbkach biologicznych pobranych podczas kontroli dopingu w ostatnich latach. Najwięcej pozytywnych przypadków w ostatnim pięcioleciu było związanych z paleniem marihuany i haszyszu (ryc. 1). Jednak od maja 2013 roku kanabinoidy nie są już główną przyczyną dopingowych skandali. Wówczas to WADA aż dziesięciokrotnie podwyższyła dopuszczalny poziom stężenia karboksytetrahydrokanabinolu (metabolitu THC) w moczu sportowca do wartości 150 ng/ml.

Wyłączenie dla celów terapeutycznych

Można zaryzykować tezę, że w dniu, w którym rosyjska tenisistka Maria Szarapowa przyznała się do regularnego od lat przyjmowania meldonium, preparat zawierający tę substancję, czyli Mildronat, przynajmniej w świecie sportu stał się jednym z najbardziej rozpoznawanych.

Należy podkreślić, że każdy sportowiec ma prawo do leczenia także przy użyciu leków, które w swoim składzie zawierają substancje uznane za dopingujące. Przepisy WADA dopuszczają niektóre formy podania substancji zabronionych w celach terapeutycznych. Dozwolone jest na przykład leczenie wziewnymi preparatami formoterolu, salbutamolu, salmeterolu oraz glikokortykosteroidami, jeśli nie są one podawane ogólnie, tzn. dożylnie, doustnie, domięśniowo i doodbytniczo. W innych przypadkach, aby nie narazić się na naruszenie przepisów antydopingowych, konieczne jest uzyskanie tzw. wyłączenia dla celów terapeutycznych (therapeutic use exemption – TUE), czyli zgody na stosowanie leku zawierającego substancję uznaną za dopingującą. Czy zatem Szarapowa i inni zawodnicy, którzy twierdzą, że przez lata regularnie przyjmowali meldonium wyłącznie w celach leczniczych, mieliby szansę uzyskać zgodę odpowiedniego Komitetu TUE na terapię Mildronatem? Nie przesądzając, jakie decyzje wydaliby eksperci w indywidualnych przypadkach, wydaje się, że jakiekolwiek starania o otrzymanie zgody na stosowanie meldonium nie będą uwieńczone sukcesem.

Zgodnie z regulacjami WADA TUE przyznawane jest wyłącznie w przypadku spełnienia następujących kryteriów:

1. Zdrowie sportowca uległoby znacznemu pogorszeniu, jeśli substancja zabroniona lub metoda zabroniona zostałaby wycofana w trakcie leczenia.

2. Istnieje małe prawdopodobieństwo, że terapeutyczne użycie substancji zabronionej lub metody zabronionej przyczyni się do poprawy wyników sportowych, innej niż poprawa, jakiej można by oczekiwać od sportowca po powrocie do stanu zdrowia po zakończeniu leczenia.

3. Nie istnieje rozsądna terapeutyczna alternatywa wobec substancji lub metody zabronionej.

Decyzji odmownej można spodziewać się choćby ze względu na trudności w precyzyjnym zdefiniowaniu wskazań do podawania meldonium, które były zgodne z międzynarodowymi standardami medycznymi. Substancja ta jest popularna głównie na terenach Rosji, Łotwy, Litwy, Ukrainy i Białorusi. Powstała w końcu lat 70. XX wieku w Łotewskim Instytucie Syntezy Organicznej. Jej pierwotnym przeznaczeniem miało być wykorzystanie w weterynarii do wspomagania wzrostu zwierząt. W późniejszych latach przypisywano jej wiele innych właściwości, przede wszystkim kardioprotekcyjne i pobudzające ośrodkowy układ nerwowy. Dlatego też Mildronat jest wykorzystywany przede wszystkim jako lek przeciwniedokrwienny w leczeniu stabilnej dusznicy bolesnej, jak również w leczeniu zawału mięśnia sercowego, arytmii, miażdżycy tętnic, zespołu metabolicznego czy cukrzycy. W 2013 roku opublikowano wyniki badania klinicznego prowadzonego w Chinach, z którego wynikało, że w leczeniu ostrego udaru mózgu meldonium ma podobną skuteczność do cynepazydu, który rozszerza naczynia obwodowe. Większość korzyści klinicznych będących następstwem działania Mildronatu jest związana z jego wpływem na metabolizm L-karnityny. W warunkach tlenowych karnityna poprawia funkcję mięśnia sercowego poprzez zwiększenie β-oksydacji kwasów tłuszczowych, zapewniając 80 proc. produkcji ATP. Jednak w warunkach niedoboru tlenu, w wyniku tego procesu w komórkach mięśnia sercowego mogą gromadzić się cytotoksyczne metabolity pośrednie. W tym przypadku korzystniejsza jest glikoliza (oksydacja węglowodanów), która dostarcza ATP bardziej efektywnie (utlenianie węglowodanów zużywa mniejszą liczbę cząsteczek tlenu na wyprodukowanie jednej cząsteczki ATP niż β-oksydacja kwasów tłuszczowych). U dorosłych zapotrzebowanie ludzkiego organizmu na karnitynę jest pokrywane w 25 proc. poprzez endogenną syntezę w wątrobie, nerkach i mózgu, a 75 proc. pochodzi z przyjmowanych pokarmów. Meldonium jest analogiem strukturalnym γ-butyrobetainy (GBB). Z GBB pod wpływem hydroksylazy (GBBH) powstaje lewokarnityna, niezbędna do transportu długołańcuchowych kwasów tłuszczowych do mitochondriów. Przez swoje podobieństwo strukturalne, a jednocześnie fakt, że nie podlega hydroksylacji, meldonium jest inhibitorem GBBH obecnej u człowieka w wątrobie, nerkach i w mniejszej ilości w mózgu. Powoduje, że zamiast karnityny, bursztynianu i dwutlenku węgla w reakcji enzymatycznej powstają inne produkty, w tym formaldehyd. Wykazano także, że meldonium wiąże się również z centrum katalitycznym acetylotransferazy karnitynowej, enzymu istotnego w regulacji metabolizmu energetycznego komórki. Zmniejszone wewnątrzkomórkowe stężenie karnityny powoduje zmniejszenie metabolizmu kwasów tłuszczowych, co powoduje zwiększenie glikolizy podczas niedokrwienia, a co za tym idzie – wywołuje efekt cytoprotekcyjny oraz zwiększa efektywność syntezy ATP.

Inne pomysły na wspomaganie

Oczekiwanymi przez sportowców efektami przyjmowania meldonium są:

• wzrost zdolności wysiłkowych,
• poprawa regeneracji organizmu po wysiłku,
• ochrona przed stresem.

Dodając do tego jeszcze brak doniesień na temat poważnych działań niepożądanych w wyniku jego przyjmowania, nie dziwi fakt, że Mildronat stał się dla wielu sportowców jednym z podstawowych składników wspomagania. Przestał być traktowany jako lek i przyjął wręcz rolę suplementu diety. W marcu tego roku stacja telewizyjna ARD wyemitowała dokument przygotowany przez dziennikarza od lat tropiącego afery dopingowe na świecie – Hajo Seppelta. Dowodził on m.in., że w 2015 roku aż 17 proc. rosyjskich sportowców przyjmowało meldonium. Z kolei analitycy z akredytowanego przez WADA laboratorium antydopingowego w Kolonii stwierdzili obecność Mildronatu w 2,2 proc. próbek spośród 8320 pobranych od sportowców podczas rutynowych kontroli dopingu. Nie dziwi więc fakt, że po kilkuletniej analizie dostępnych badań naukowych na temat Mildronatu (komisja WADA ds. listy zabronionej zajmowała się tym lekiem w latach 2011-2015) oraz szczegółowych badaniach nad skalą wykorzystywania meldonium przez sportowców (w 2015 roku substancja ta była częścią tzw. Programu Monitorującego) WADA ostatecznie podjęła decyzję o wpisaniu go na listę zabronioną. Jednak od udowodnionego powszechnego stosowania meldonium przez sportowców ważniejsze było przekonanie, że o motywach przyjmowania tej substancji decydują nie względy medyczne, lecz chęć poprawienia wydolności organizmu.

11 kwietnia 2016 roku WADA opublikowała specjalny dokument, w którym przedstawiła m.in. aktualny stan wiedzy na temat meldonium. Poinformowała m.in., że w laboratoriach antydopingowych prowadzone są szczegółowe badania dotyczące farmakokinetyki Mildronatu. Wstępne wyniki wskazują na znaczne różnice osobnicze w wydalaniu meldonium z organizmu, w zależności od dawki i okresu jego podawania. Po przyjęciu pojedynczych lub wielokrotnych dawek terapeutycznych leku początkowo obserwuje się szybkie wydalanie substancji (szacunkowy okres półtrwania 5-15 godzin), po czym następuje druga, dłuższa faza eliminacji (z okresem półtrwania powyżej 100 godzin). Przekłada się to bezpośrednio na stężenie meldonium w moczu osób przyjmujących tę substancję. W pierwszej fazie eliminacji (do 72 godzin) osiąga ono wartości powyżej 10 µg/ml, a w drugiej fazie, przez kolejne trzy tygodnie, wartości do ok. 2 µg/ml. Jednak jeszcze przez kilka miesięcy od przerwania przyjmowania leku przez ochotników meldonium było identyfikowane w ich próbkach moczu na poziomie kilkudziesięciu ng/ml. Tym samym potwierdzono to, o czym mówili zarówno twórca (prof. Ivars Kalvins), jak i przedstawiciele producenta Mildronatu (łotewskiej firmy farmaceutycznej Grindeks), że utrzymuje się on przez długi czas w organizmie. Fakt ten pozwoli zapewne niektórym zawodnikom, którzy przyjmowali meldonium, uniknąć sankcji dyscyplinarnych, bowiem WADA ogłosiła, że obecność tego środka w próbce moczu w stężeniu poniżej 1 µg/ml nie będzie uznawana za naruszenie przepisów antydopingowych. Ma to jednak dotyczyć wyłącznie tych sportowców, którzy przechodzili kontrolę dopingu przed 1 marca br.

Mildronat był przed laty lekiem dość dobrze znanym także w środowisku polskich sportowców, szczególnie współpracujących z trenerami lub fizjoterapeutami ze Wschodu. Jednak z racji ograniczonej dostępności nie zyskał takiej popularności jak chociażby preparaty trimetazydyny. Substancja ta od 2014 roku także jest zabroniona w sporcie i podobnie jak meldonium została umieszczona przez WADA w grupie modulatorów metabolizmu, choć w ciągu pierwszego roku po wpisaniu na listę znajdowała się w klasie stymulantów i była zabroniona wyłącznie podczas zawodów. Jej obecność na liście zabronionej WADA to efekt m.in. prac zespołu badawczego złożonego z pracowników Zakładu Badań Antydopingowych Instytutu Sportu w Warszawie oraz III Kliniki Chorób Wewnętrznych i Kardiologii WUM. Wykazali oni m.in., że w latach 2005-2008 aż 10,5 proc. triatlonistów wspomagało się trimetazydyną. Stosunkowo duży odsetek korzystających z tego leku był także w grupie kolarzy (2,6 proc.) i piłkarzy (1,5 proc.).