dr n. med. Włodzimierz Zych

MT: Na czym polega hepatotoksyczność leków? Jaki jest mechanizm powstawania powodowanych przez nie uszkodzeń?

Dr Włodzimierz Zych: Leki to jedna z częstszych przyczyn uszkodzenia wątroby. W szczególności u osób po 60. r.ż. są najczęstszą przyczyną ostrego uszkodzenia wątroby. Spośród wszystkich dostępnych w Farmakopei, ponad 1000 leków może mieć działanie hepatotoksyczne. Nieliczne z nich mają efekt zależny od dawki, w przypadku pozostałych jest indywidualnie zmienny.

Prawie każdy lek przechodzi w wątrobie trójetapowy metabolizm. W pierwszej fazie dochodzi do przeprowadzenia leku z formy hydrofobowej w hydrofilową dzięki reakcjom utlenienia, redukcji bądź hydrolizy. Reakcje te są katalizowane przez cytochromy P450, zlokalizowane w siateczce endoplazmatycznej lub w mitochondriach. W drugiej fazie dochodzi do sprzęgania powstałej substancji z polarną grupą, np. z cząstką cukrową, siarczanową, po to by lek stał się lepiej rozpuszczalny w wodzie. Trzecia faza to wydzielanie leku do żółci z udziałem białek zależnych od ATP na biegunie żółciowym hepatocytu. Hepatotoksyczność leków jest zwykle zależna od martwiczo-zapalnego uszkodzenia wątroby. Dzieli się ją na dwie główne kategorie: reakcje chemiczne i reakcje nadwrażliwości. Reakcje chemiczne są zależne od bezpośredniego wpływu leku na hepatocyty. Jest to związek między dawką leku a efektem toksycznym, zatem efekt jest względnie przewidywalny. Uszkodzenie rozwija się dość szybko w ciągu godzin lub dni. Zwykle notuje się bardzo wysokie aktywności enzymów martwiczo-zapalnych, czyli aminotransferaz. Reakcje te są obarczone wysoką śmiertelnością. Sztandarowym przykładem jest toksyczny wpływ wysokich dawek paracetamolu.

Reakcje nadwrażliwości występują bardzo rzadko. Mają one podłoże immunologiczne i metaboliczne. Są one nieprzewidywalne, gdyż nie ma związku między dawką a ryzykiem wystąpienia reakcji. Mogą się rozwinąć po kilku tygodniach w przypadku działania immunologicznego, a w nadwrażliwości metabolicznej nawet po 12 miesiącach.

Mechanizm immunologiczny zależy od odpowiedzi humoralnej, związanej z wytwarzaniem przeciwciał, i cytotoksycznej, uwarunkowanej obecnością limfocytów T, które migrują do wątroby i bezpośrednio ją uszkadzają. Mechanizm metaboliczny zależy od genetycznie uwarunkowanej podatności do wytwarzania toksycznych metabolitów uszkadzających bezpośrednio hepatocyt. Przykładami są izoniazyd, amiodaron czy niektóre leki przeciwgrzybicze.

Oba typy uszkodzeń mogą imitować praktycznie każdą inną chorobę wątroby, np. wirusową, z objawami w postaci osłabienia, bólów mięśniowych, gorączki. Warto o tym pamiętać i szczegółowo wypytać pacjenta o stosowane leki i środki chemiczne, jakich używa. Dobrym przykładem takiej sytuacji jest uszkodzenie po lekach przeciwpadaczkowych, które może imitować zapalenie autoimmunologiczne. Co więcej, po stosowaniu tych leków może dojść do powstania autoprzeciwciał. Terapia obu tych schorzeń zasadniczo się różni: zapalenie autoimmunologiczne leczymy lekami glikokortykosteroidowymi, immunosupresyjnymi, a w przypadku uszkodzenia polekowego zwykle wystarczające jest odstawienie leku.

Kiedy lekarz poweźmie podejrzenie, że to właśnie lek może być odpowiedzialny za problem, powinien z niego zrezygnować. W większości przypadków ten mechanizm stanowi element diagnostyki. Jeśli odstawi się lek i dojdzie do poprawy parametrów laboratoryjnych, czyli do normalizacji, mamy rozpoznanie: uszkodzenie polekowe wątroby. Nie wprowadza się ponownie leku dla sprawdzenia, czy znów dojdzie do cech uszkodzenia wątroby, bo to się może źle skończyć dla pacjenta.

MT: Ale odstawienie leku też nie jest wskazane.

W.Z.: Jednak musimy być przygotowani na wariant B, czyli dobrać inny lek, bo „wakacje” od dotychczasowego należą się pacjentowi. Ale zanim się zastosuje lek z grupy tych, których hepatotoksyczność jest częstsza lub silniejsza niż innych, warto wykonać ocenę profilu biochemicznego danego pacjenta, żeby ustalić parametry wyjściowe. Jeżeli nie ma on odchyleń w wartościach enzymów wątrobowych, podajemy mu lek. Jeśli po jakimś czasie wystąpią u niego objawy uszkodzenia wątroby, ponownie przeprowadzamy jej próby czynnościowe. Gdy wartości są podwyższone, odstawiamy lek i czekamy: albo enzymy wracają do normy i wtedy mamy dowód, że nastąpiło uszkodzenie polekowe, albo nie wracają – wówczas musimy diagnozować dalej.

MT: Które leki są najbardziej szkodliwe?

W.Z.: Można to powiedzieć o prawie każdym leku. Np. popularne połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym: lek jest skuteczny, dość bezpieczny, ale może powodować uszkodzenie cholestatyczne, w którym dochodzi do żółtaczki, a nawet do przypadków śmiertelnych. Toksycznym lekiem jest też wspomniany wcześniej paracetamol. Jeśli pacjent przekroczy dawkę 5 g na dobę (10 tabletek), powstaje poważny problem. Ale znane są przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby już po 4 g.

MT: Jakie mamy możliwości hepatoprotekcji wątroby?

W.Z.: Często polecana jest naturalna substancja, znana od tysięcy lat sylimaryna pozyskiwana z ostropestu plamistego. Znane są prace sugerujące jej korzystne działanie antyoksydacyjne, przeciwzapalne czy zapobiegające włóknieniu. Brakuje prac o wysokiej jakości naukowej, z randomizacją, które jednoznacznie dowiodłyby bezspornie, że ma ona działanie hepatoprotekcyjne. Prace polegające na jej zastosowaniu w alkoholowym uszkodzeniu wątroby przynoszą rozbieżne wyniki. Należy jednak wspomnieć, że pochodne sylimaryny mogą mieć korzystny wpływ w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C.

Niezbędne fosfolipidy jako składnik budowy błon komórkowych mają uszczelniać i wzmacniać ściany błony komórkowej hepatocytów, co ma prowadzić do przyspieszonej regeneracji błon komórkowych po ich uszkodzeniu. Także w przypadku tych substancji nie ma mocnych dowodów ich działania hepatoprotekcyjnego opartych na dobrej jakości badaniach naukowych.

Innym lekiem przedstawianym jako lek hepatoprotekcyjny jest asparaginian ornityny. Nie tyle działa on hepatoprotekcyjnie, ile jest używany przez wątrobę do procesu chemicznego, który nazywamy cyklem mocznikowym. Jest to kaskada reakcji biochemicznych, powodująca przemianę neurotoksycznego amoniaku wchłanianego z przewodu pokarmowego i przeprowadzanie go do postaci mocznika, a następnie wydalanie do krwi, skąd nerki pozbywają się go z moczem. Nie ma to jednak wpływu na samą komórkę wątrobową, jedynie usprawnia upośledzony w skrajnym uszkodzeniu wątroby mechanizm detoksykacji organizmu z amoniaku.

Innym lekiem polecanym przez lekarzy jest kwas ursodeoksycholowy. Jest to substancja naturalnie występująca w organizmie. Nazwa pochodzi od łacińskiego słowa ursus, czyli niedźwiedź, w żółci którego substancja ta może stanowić do 50 proc. składu soli kwasów żółciowych. Dawniej żółć niedźwiedzia była stosowana leczniczo. Ma ona rzeczywiście działanie hepatoprotekcyjne – osłania wątrobę przed działaniem hydrofobowych kwasów żółciowych. Są one naturalnie wytwarzane przez organizm, gdy jednak dojdzie do ich kumulacji w chorobach cholestatycznych, zaczynają uszkadzać komórki wątrobowe. Podczas leczenia kwasem ursodeoksycholowym może dojść do zwiększenia jego udziału w puli ogólnoustrojowej kwasów żółciowych z 3 do nawet 20 proc. Dzięki temu toksyczność żółci nie jest aż tak mocno wyrażona i komórki wątrobowe nie ulegają dezintegracji pod wpływem kwasów żółciowych. Lek stosowany jest głównie w pierwotnym żółciowym zapaleniu przewodów żółciowych, do niedawna nazywanym pierwotną żółciową marskością wątroby. Wcześniej miał zastosowanie w rozpuszczaniu kamieni cholesterolowych w pęcherzyku, jednak to jego pierwsze historyczne zastosowanie ma obecnie marginalne znaczenie praktyczne.

MT: Według jakich kryteriów powyższe substancje powinny być przepisywane przez lekarza?

W.Z.: Asparaginian ornityny może być pomocny u pacjenta z encefalopatią wątrobową, czyli z tak istotnym uszkodzeniem wątroby, że prowadzi ono do akumulacji amoniaku we krwi, o czym dowiadujemy się, badając jego stężenie i analizując objawy. Lekarz hepatolog, ale także doświadczony lekarz POZ, będzie potrafił takiego pacjenta zidentyfikować. Wtedy możemy zastosować ten lek w wysokiej dawce, zwykle 5 g. Natomiast kwas ursodeoksycholowy jest zaaprobowany przez FDA i przez instytucje europejskie do leczenia pierwotnego zapalenia przewodów żółciowych. Daje on spektakularny efekt – odracza moment do przeszczepienia. Rozwój tej choroby udaje się nawet na tyle spowolnić, stosując go od wczesnej fazy, że w znacznym odsetku przeszczepienia można uniknąć.