Epigenetyka to dziedzina, która bada mechanizmy zaangażowane w regulację ekspresji genów. Dwa główne mechanizmy epigenetyczne to modyfikacje histonów oraz kowalencyjne modyfikacje DNA, takie jak np. jego metylacja. Wspomniane modyfikacje tworzą sieć wzajemnie oddziałujących na siebie czynników, które umożliwiają precyzyjną kontrolę ekspresji genów i są podstawą m.in. różnicowania się komórek w trakcie rozwoju osobniczego.

Epigenomem nazywamy wszystkie zmiany DNA i mechanizmy, które mogą kierować takimi działaniami jak włączanie lub wyłączanie genów i w konsekwencji kontrolowanie produkcji białek w określonych komórkach. Modyfikacje epigenomiczne przyłączają się do DNA i „zaznaczają” geny, by te były aktywne albo nie. Te znaki nie zmieniają sekwencji DNA, tylko sposób, w jaki komórki wykorzystują instrukcje DNA. Znaki są wiernie przenoszone z komórki do komórki, podczas ich podziału, co umożliwia powstawanie wielokomórkowych tkanek. Mogą być również przekazywane z pokolenia na pokolenie.

− Każdy organizm ma jeden genom, ale dużo epigenomów, bo tkanki różnią się profilami epigenetycznymi – wyjaśnia prof. Ryszard Maleszka, badacz z Australian National University w Canberze, genetyk zajmujący się biologią molekularną i epigenetyką. Epigenom w danej tkance to unikalny wzór chemicznych modyfikacji DNA i chromatyny, których rola polega na kierowaniu i koordynowaniu ekspresji tysięcy genów kodujących funkcjonowanie organizmu³. Modyfikacje epigenomiczne nie zmieniają sekwencji DNA, ale „znakują” genom i regulują sposób, w jaki komórki wykorzystują instrukcje zapisane w DNA. W czasie podziałów komórkowych znaki te są kopiowane na nowe replikujące się nici DNA, co zapewnia wierność epigenetycznej tożsamości komórki. Zaburzenia w mechanizmach regulujących proces transkrypcji lub wynikające z wpływów środowiskowych mogą zmienić epigenom i być źródłem stanów chorobowych. W niektórych sytuacjach zmodyfikowany epigenom może być przekazany z pokolenia na pokolenie. Tego typu zjawiskami zajmuje się właśnie epigenetyka.

− W czerwcu br. w Szczecinie odbyła się pierwsza Międzynarodowa Konferencja Epigenetyki Klinicznej (CLEPIC − Clinical Epigenetics International Conference) inaugurująca coroczne spotkania, które mają konsolidować międzynarodowe środowisko naukowców prowadzących badania w tej dynamicznie rozwijającej się dziedzinie medycyny − mówi dr hab. n. med. Tomasz K. Wojdacz, profesor Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego (PUM) w Szczecinie oraz prezes powołanego na konferencji Międzynarodowego Towarzystwa Epigenetyki Klinicznej i Molekularnej (ISMoCLEP − International Society for Molecular and Clinical Epigenetics), mającego m.in. za zadanie organizowanie kolejnych takich spotkań.

W raporcie podsumowującym CLEPIC⁴ prof. Maleszka komentuje dorobek wybitnych ośrodków i ekspertów przybyłych z całego świata, którzy w siedmiu sesjach tematycznych dyskutowali na temat najnowszych osiągnięć w badaniach epigenetycznych w dziedzinach takich jak onkologia, choroby cywilizacyjne czy proces zdrowego starzenia się organizmu.

− Jako dziedzina nauki epigenetyka nie jest niczym nowym. Termin zawdzięczamy Conradowi Waddingtonowi, który użył go już w 1942 r. „Epi” to z greckiego „ponad” albo „w dodatku do”. Nazwą tą chciał podkreślić, że wielu procesów biologicznych nie da się wyjaśnić klasyczną genetyką mendlowską. Nowością jest epigenetyka kliniczna, której burzliwy rozwój umożliwił postęp techniczny (głównie sekwencjonowanie nowej generacji NGS, new generation sequencing), a wraz z nim stworzył szansę profilowania zmian epigenomowych w wybranych tkankach, a nawet w pojedynczych komórkach. Biologicznie dynamika zmian epigenomowych − metylacja DNA i modyfikacje histonów − jest procesem krytycznym dla różnicowania komórek w okresie wczesnego rozwoju organizmu i dla rejestrowania wpływów środowiska na te komórki. Różnicowanie jest hard-wired (stałe) − dany program jest realizowany zawsze w ten sam sposób. Wpływy środowiskowe nie są hard-wired, zależą od kontekstu i (niekoniecznie) mogą być przekazane przyszłym pokoleniom. Ten aspekt jest zwykle ilustrowany przykładami monozygotycznych bliźniąt, które są rodzajem klonów (mają takie same genomy), ale z wiekiem pojawiają się międzyosobnicze różnice, które nie są zakodowane w DNA, np. podatność na raka u jednego z bliźniaków. Klasycznym przykładem na wpływy środowiskowe są też owady − np. pszczoła, u której specjalna dieta zmienia zasadniczo rozwój i prowadzi do rozwoju królowych matek (queens), mogących − w przeciwieństwie do bezpłodnych i krótko żyjących robotnic − prosperować i składać jaja przez 5 lat. Badania przeprowadzone przez moją grupę naukową pokazały, że zmiany w metylacji DNA i modyfikacji histonów kierują tym procesem w odpowiedzi na dietę – mówi prof. Maleszka.

Głodujące nicienie i różnice międzyosobnicze

Już na początku XX w. na modelu zwierzęcym Caenorhabditis elegans udowodniono związek czynników środowiskowych z ekspresją genów. U tego nicienia zaobserwowano powstanie fenotypu przystosowawczego (na skutek głodowej diety), potencjalnie korzystnego dla jego potomstwa będącego w podobnej sytuacji niedostatku pokarmowego. Istnienie mechanizmu adaptacyjnego oraz epigenetyczną pamięć trwającą przez wiele pokoleń udowodniono potem u wielu organizmów. U ludzi zauważono np., że dzieci poczęte w czasie okresu tzw. holenderskiego głodu, trwającego od października 1944 r. do maja 1945 r., czyli w czasie, gdy ich matki nie mogły się dobrze odżywiać, w dorosłym życiu częściej cierpią na otyłość, cukrzycę lub schizofrenię.

− Zmiany w środowisku są odczytywane przez mechanizmy komórkowe, które zapisują zewnętrzne informacje w formie modyfikacji epigenetycznych, np. metylacji DNA (prowadzącej albo do hamowania aktywacji transkrypcji komórki poprzez blokowanie dostępu czynników transkrypcyjnych do miejsc wiązania, albo przeciwnie − do zapewnienia miejsca wiązania dla białek, mogących pośredniczyć w wyłączaniu genów) i różnego typu modyfikacji chromatyny/histonów (powodowane przez nie modyfikacje stanowią o indywidualnych różnicach międzyosobniczych dotyczących nawet par bliźniąt monozygotycznych). Wzajemne oddziaływanie modyfikacji tworzy wielowymiarowy kod epigenetyczny – wyjaśnia prof. Maleszka.

Odwracanie niekorzystnych zmian genetycznych

Spektrum tematów medycyny klinicznej bazujących na epigenetyce jest szerokie. Dobrze obrazuje to przekrój badań prowadzonych w największym w Polsce ośrodku specjalizującym się w klinicznych badaniach epigenetycznych − Samodzielnej Pracowni Epigenetyki Klinicznej PUM w Szczecinie, ufundowanej z grantu „Polskie Powroty” przez Narodową Agencję Wymiany Akademickiej (NAWA), przyznanego dr. hab. n. med. Tomaszowi K. Wojdaczowi. W pracowni naukowca powstała np. nowa i oparta na epigenomie klasyfikacja przewlekłych białaczek limfoblastycznych, pozwalająca identyfikować pacjentów szybko potrzebujących leczenia. Naukowcy z zespołu profesora we współpracy z prof. dr hab. n. med. Ewą Stachowską badają możliwości odwracania niekorzystnych zmian epigenetycznych, modyfikując dietę pacjentów z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby. Z kolei z prof. dr. hab. n. med. Janem Lubińskim badają, jak narażenie na arsen, który okazał się najsilniejszym czynnikiem ryzyka raka piersi u kobiet w Polsce, wpływa na mechanizmy epigenetyczne, zaś z prof. dr. hab. n. med. Miłoszem Parczewskim, jak wirus SARS-CoV-2 wpływa na komórki układu odpornościowego i jakie to ma konsekwencje dla przebiegu infekcji COVID-19.

− Identyfikacja na poziomie molekularnym zmian epigenetycznych powodujących zaburzenia funkcjonowania genów ma ogromne znaczenie dla leczenia pacjentów z chorobami wywołanymi przez wymienione zmiany. Po pierwsze ułatwia stawianie rozpoznania, gdyż technologie diagnostyczne, którymi już dysponujemy, umożliwiają efektywną identyfikację komórki z patologiczną zmianą epigenetyczną, czyli de facto diagnozę choroby. A po drugie, ponieważ w przeciwieństwie do zmian genetycznych (mutacji), epigenetyczne zmiany są potencjalnie odwracalne, stwierdzenie chorobowych zmian epigenetycznych umożliwia także badania nad terapiami ukierunkowanymi na naprawienie tych zmian – opowiada prof. Wojdacz.