NLPZ a nadciśnienie tętnicze

Od dawna wiadomo, że klasyczne NLPZ to grupa leków, których stosowanie niekorzystnie wpływa na terapię chorych na nadciśnienie tętnicze lub z niewydolnością serca.^10,12

Powodują one zablokowanie procesów zależnych od prostaglandyn, do których należy zarówno hamowanie cewkowej reabsorpcji Na⁺ i Cl^–, jak i zablokowanie wpływu hormonu antydiuretycznego, przez co NLPZ prowadzą do retencji sodu i wody.^13-15 Blokowanie nerkowego izoenzymu COX-2 powoduje zmniejszenie syntezy prostaglandyny PGE₂ i prostacykliny PGI₂ o działaniu naczyniorozszerzającym, stąd dodatkowe niekorzystne oddziaływanie inhibitorów COX na przepływ nerkowy i ciśnienie krwi¹⁶ (tab. 1¹⁷). Indukowany przez NLPZ niedobór prostaglandyn ma niekorzystny wpływ u chorych na nadciśnienie tętnicze.^10,12 W niedawno opublikowanym podsumowaniu wyników dwóch metaanaliz i 10 randomizowanych badań klinicznych poświęconych temu zagadnieniu wskazano, że stosowanie NLPZ u chorych na nadciśnienie tętnicze zwiększa skurczowe ciśnienie krwi maksymalnie nawet o 14,3 mmHg, a rozkurczowe maksymalnie o 2,3 mmHg.¹⁸ Dobrze udokumentowano także fakt, że inhibitory COX zmniejszają skuteczność wielu leków hipotensyjnych; wyjątek stanowi brak ich wpływu na hipotensyjne działanie antagonistów kanałów wapniowych.^18-20 U osób z prawidłową czynnością nerek i prawidłowym ciśnieniem krwi opisane oddziaływania NLPZ mają prawdopodobnie nieistotne klinicznie znaczenie. W przytoczonej wyżej zbiorczej analizie wykazano, że u osób z wyjściowo prawidłowym ciśnieniem krwi leczonych NLPZ średnie ciśnienie krwi wzrasta średnio zaledwie o 1,1 mmHg.¹⁸

Te same mechanizmy, które odgrywają rolę we wpływie NLPZ na ciśnienie krwi, powodują niekorzystne oddziaływanie leków tej grupy u chorych z niewydolnością serca.²¹

NLPZ a powikłania zakrzepowe

PGI₂ pochodzenia śródbłonkowego przeciwdziała czynnikom prozakrzepowym i aterogennym (tab. 1).

U transgenicznych myszy pozbawionych receptorów IP dla PGI₂ zaobserwowano nasilenie procesu krzepnięcia pod wpływem bodźców chemicznych aktywujących płytki i w reakcji na uszkodzenie naczyń, stwierdzono także szybszy rozwój stymulowanej doświadczalnie miażdżycy, nasiloną proliferację komórek mięśniowych w ścianie naczyń oraz większe wzrosty ciśnienia pod wpływem bodźców hipertensyjnych.^22-25 Także u ludzi mutacja powodująca dysfunkcję receptorów IP, polegająca na zaburzeniach przekazywania sygnałów, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.²⁶ Tworzenie śródbłonkowej PGI₂ zależy od obu cyklooksygenaz zarówno w naczyniach prawidłowych, jak i ze zmianami miażdżycowymi, być może z dominującą rolą COX-2.^27-29 Płytki krwi mają jedynie izoenzym COX-1, który uczestniczy w tworzeniu głównego metabolitu kwasu arachidonowego tych komórek – tromboksanu TXA₂ silnie kurczącego naczynia i aktywującego płytki (tab. 1).

Wydaje się, że szczególnie narażone na niepożądane prozakrzepowe oddziaływania NLPZ są osoby ze zmianami miażdżycowymi w tętnicach lub skłonnością do zakrzepicy z innych powodów. Przedmiotem kontrowersji jest zależność między potencjałem prozakrzepowym poszczególnych NLPZ a takimi parametrami, jak: stopień wybiórczości wobec COX-2, okres półtrwania leku we krwi (t_1/2) i czas ekspozycji na lek.

NLPZ a ryzyko sercowo-naczyniowe

U chorych ze wszystkimi postaciami choroby wieńcowej stosowanie kwasu acetylosalicylowego w dawce kardiologicznej, czyli maksymalnie 325 mg/24 h, jest jednoznacznie korzystne. Jest to jedyny NLPZ o udokumentowanym działaniu kardioprotekcyjnym.

We wrześniu 2004 r. firma Merck Sharp & Dohme ogłosiła dobrowolne wycofanie rofekoksybu z rynków na całym świecie z powodu powodowanego przez ten lek ryzyka wystąpienia zawału mięśnia sercowego i udaru mózgu.

W grudniu 2004 r. FDA, opierając się wprawdzie na niewielu, ale za to przekonujących analizach, ogłosiła, że wybiórcze inhibitory COX-2 na zasadzie „zjawiska klasy” powodują zagrożenie wystąpieniem zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu, zwłaszcza jeśli są stosowane przewlekle lub u chorych z grup dużego ryzyka sercowo-naczyniowego, np. bezpośrednio po operacjach wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych.³⁰ Co interesujące, w stanowisku tym zamieszczono też ostrzeżenie, że przewlekle stosowany naproksen również może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Na tej podstawie FDA dość nieprecyzyjnie rekomendowała, aby przy zlecaniu NLPZ (bez ich różnicowania pod względem wpływu na COX-1 i COX-2) brać pod uwagę indywidualne ryzyko sercowo-naczyniowe pacjenta.

W czerwcu 2005 r. podobne stanowisko w stosunku do wybiórczych inhibitorów COX-2 przedstawiła EMA,³¹ przy czym wytyczne tej agencji były znacznie precyzyjniejsze niż amerykańskie. EMA uznała, że przeciwwskazane jest stosowanie wybiórczych inhibitorów COX-2 u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca lub objawowym niedokrwieniem ośrodkowego układu nerwowego, a także z miażdżycą zarostową tętnic kończyn dolnych, natomiast u osób z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, takimi jak: nadciśnienie tętnicze, dyslipidemie, cukrzyca lub nikotynizm, należy zachować szczególną ostrożność przy decydowaniu o wyborze leków tej grupy. Według EMA na ówczesnym etapie nie było rozstrzygnięte, czy dane dotyczące niekorzystnego wpływu stosowania wybiórczych inhibitorów COX-2 na ryzyko sercowo-naczyniowe odnoszą się również do klasycznych NLPZ.

W okresie od kwietnia do lipca 2005 r. po kompleksowej analizie dostępnych danych medycznych na temat NLPZ i ryzyka sercowo-naczyniowego FDA skierowała do wytwórców wszystkich wybiórczych i niewybiórczych NLPZ, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego, decyzję o konieczności zamieszczania w drukach informacyjnych leku ostrzeżenia o ryzyku sercowo-naczyniowym wynikającym z jego stosowania oraz o zakazie jego wdrożenia po operacji wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych.^32,33 Ostrzeżenie to dla podkreślenia jego rangi ma być zamieszczone w postaci tzw. black box (patrz ramka „Black box” dla NLPZ). W ten sposób w FDA uznano, że nie można dokonać zróżnicowania NLPZ, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego, pod względem możliwości wywoływania powikłań sercowo-naczyniowych.

Niedługo potem, w sierpniu 2005 r., EMA wydała odmienne stanowisko odnośnie ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem klasycznych NLPZ. Na podstawie dostępnych wówczas danych medycznych dla diklofenaku, etodolaku, ibuprofenu, indometacyny, ketoprofenu, meloksykamu, nabumetonu, naproksenu i nimesulidu nie zaleciła wpisywania do ulotek informacyjnych ostrzeżenia o ryzyku sercowo-naczyniowym związanym z przyjmowaniem leków z grupy klasycznych NLPZ.³⁴ Wkrótce jednak w EMA zmieniono stanowisko i we wrześniu oraz październiku 2006 r. agencja informowała, że nie można wykluczyć wzrostu zagrożenia powikłaniami zakrzepowymi, takimi jak zawał mięśnia sercowego lub udar, w trakcie leczenia klasycznymi NLPZ.³⁵ Ryzyko to miałoby wynikać zwłaszcza ze stosowania tych leków przewlekle lub w dużych dawkach.

W ten sposób agencje amerykańska i europejska regulujące politykę lekową ujednoliciły swoje stanowiska, co wydaje się oczywiste z racji tego, że zespoły ekspertów w swej pracy opierają się na tym samym materiale z badań klinicznych i epidemiologicznych. Prawdopodobnie nie bez znaczenia dla powyższych ustaleń była publikacja z 2006 r. będąca metaanalizą wyników 138 randomizowanych badań klinicznych (n=145 373), w których rozważano, czy istnieją bezpieczne dla serca NLPZ.³⁶ Wniosek był taki, że z wyjątkiem naproksenu (i oczywiście niezmiennie kwasu acetylosalicylowego) klasyczne NLPZ stosowane w dużych dawkach powodują podobny umiarkowany wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego jak wybiórcze inhibitory COX-2. W tym samym roku ukazała się też inna znacząca publikacja, która stała się podstawą do uznania stosowania NLPZ, z wyjątkiem kwasu acetylosalicylowego, za niebezpieczne w ostrych zespołach wieńcowych.³⁷ Stwierdzenie to jest obecnie standardem usankcjonowanym w rekomendacjach leczenia zarówno ostrych zespołów wieńcowych z przetrwałym uniesieniem odcinka ST,³⁸ jak i bez uniesienia odcinka ST.³⁹ Autorzy wspomnianej wyżej analizy duńskiego rejestru wykazali, że wybiórcze inhibitory COX-2 stosowane we wszystkich dawkach oraz klasyczne NLPZ podawane w większych dawkach zwiększają ryzyko ponownego zawału mięśnia sercowego lub zgonu, jeśli są włączane do leczenia po zawale mięśnia sercowego. Nowsze analizy tego samego rejestru wskazują, że nawet krótkie stosowanie NLPZ, zarówno wybiórczych, jak i niewybiórczych inhibitorów COX-2, u osób po zawale mięśnia sercowego zwiększa ryzyko wystąpienia ponownego zawału lub zgonu.⁴⁰

Obecnie w EMA prowadzona jest kompleksowa analiza danych medycznych w celu aktualizacji stanowiska z 2006 r. dotyczącego ryzyka sercowo-naczyniowego podczas stosowania klasycznych NLPZ.⁴¹