Szeroko prowadzone analizy porównawcze wykazują, że leki biologiczne są skuteczniejsze od placebo i ich stosowanie pozwala na uzyskanie remisji RZS. Skuteczność leków biologicznych ocenia się w wielu badaniach, często niestety trudno porównać ich wyniki, gdyż leki te stosuje się u pacjentów w różnym wieku, z różną długością przebiegu choroby i różnym nasileniem objawów. Ogólnie ocenia się ich skuteczność terapeutyczną jako porównywalną do metotreksatu. Bardzo korzystne wyniki można uzyskać, stosując przeciwciała monoklonalne w skojarzeniu z metotreksatem. Takie postępowanie jest skuteczniejsze niż przy podawaniu każdego leku z osobna.⁵

W badaniach wykazano również, że u pacjentów, u których szybciej wprowadzono do leczenia leki biologiczne, terapia jest skuteczniejsza niż u pacjentów z długim przebiegiem choroby, którzy stosowali wcześniej inne leczenie. Zaobserwowano zahamowanie progresji zmian nadżerkowych w stawach u pacjentów leczonych lekami biologicznymi w porównaniu z grupami, które otrzymywały tylko metotreksat.⁶

Najczęstsze działania niepożądane występujące podczas terapii lekami biologicznymi to: zakażenia, powikłania w miejscu wstrzyknięcia, nowotwory i – rzadziej – zespoły toczniopodobne, niewydolność krążenia oraz zaburzenia lipidowe. Na podstawie metaanalizy obejmującej 13 badań i ok. 50 tys. uczestników wykazano, że powikłania u pacjentów stosujących leki biologiczne występują częściej, niż pierwotnie sądzono, bywają też przyczyną przerwania terapii np. z powodu reaktywacji gruźlicy. Niemniej poważne powikłania, jak chłoniaki, zakażenia, niewydolność krążenia, nie występowały częściej niż w grupie pacjentów stosujących leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARD – disease-modifying antirheumatic drug).

Zastosowanie leków biologicznych w transplantologii

Przeszczep nerki jest leczeniem z wyboru u pacjentów z niewydolnością tego narządu. Ostatnio bardzo poprawił się przebieg wczesnego okresu potransplantacyjnego. Dzięki modyfikowaniu leczenia immunosupresyjnego obserwuje się znaczące zmniejszenie liczby ostrych odrzutów. Celem terapii potransplantacyjnej jest przedłużenie przeżycia przeszczepionego narządu przy minimalnych działaniach niepożądanych. Z klinicznego punktu widzenia leczenie immunosupresyjne dzielimy na trzy fazy: indukcyjną, podtrzymującą i leczenia epizodów ostrego odrzucania. Celem pierwszej fazy jest zapobieganie epizodom ostrego odrzucania w okresie okołotransplantacyjnym. Wśród stosowanych na tym etapie leków sporą grupę stanowią leki biologiczne. Należą do nich albo przeciwciała monoklonalne (muromonab, daklizumab, bazyliksymab, alemtuzumab), albo przeciwciała poliklonalne (globuliny antytymocytowe). Bazyliksymab, mimo słabszego działania immunosupresyjnego, często stosuje się u pacjentów z niskim ryzykiem ostrego odrzutu z uwagi na łagodny profil działań niepożądanych. Wprowadzenie terapii indukcyjnej pozwala na opóźnione wdrożenie do leczenie inhibitorów kalcyneuryny, do czasu aż przeszczepiona nerka podejmie swoją funkcję. Poprawa wyników leczenia wiąże się jednak z silnym działaniem immunosupresyjnym, co z kolei w znacznym stopniu osłabia odpowiedź organizmu na terapię i zwiększa podatność na zakażenia i nowotwory.

Dla lepszego zrozumienia mechanizmu działania i ewentualnych powikłań przeciwciała monoklonalne i poliklonalne dzielimy na eliminujące limfocyty T i niewpływające na ich ilość. Do pierwszych zaliczamy: alemtuzumab, globuliny antytymocytowe i wycofywany już muromonab, do drugich natomiast: bazyliksymab i daklizumab. Zmniejszeniu puli limfocytów krążących towarzyszy zwykle wzrost ilości cytokin uwalnianych ze zniszczonych limfocytów, co może przyczyniać się do powstawania działań niepożądanych. Obserwacje wskazują, że stosowanie leków biologicznych eliminujących limfocyty powoduje częstszą zapadalność na zakażenia i choroby nowotworowe w porównaniu z lekami nieeliminującymi limfocytów.

Globuliny antytymocytowe. Ten rodzaj immunoglobulin otrzymuje się przez immunizacje koni bądź królików ludzką tkanką limfoidalną. Powstałe serum podlega stabilizacji i podanie go pacjentom powoduje zmniejszenie powstawania alloreaktywnych klonów limfoctów T na drodze m.in. fagocytozy, lizy i apoptozy, co prowadzi do zahamowania odpowiedzi komórkowej i humoralnej. Wcześnie pojawiające się działania niepożądane wiążą się zwykle z uwolnieniem dużej ilości cytokin i mielosupresją, która występuje u ok. 30% pacjentów. Wyniki badań porównawczych, w których oceniano korzyści po zastosowaniu globulin końskich i króliczych, przemawiają za stosowaniem w przeszczepach nerek globulin króliczych.⁷

Alemtuzumab jest przeciwciałem eliminującym limfocyty. Należy do humanizowanych przeciwciał anty-CD₅₂. Stosuje się go również w leczeniu białaczki limfocytowej B-komórkowej. Receptor CD₅₂ jest obecny na limfocytach B i T oraz makrofagach, komórkach NK i niektórych granulocytach. Przyłączenie przeciwciał do receptora prowadzi do natychmiastowej lizy komórki. Do częstych działań niepożądanych leku zaliczamy: neutropenię, trombocytopenię, niedokrwistość, bóle głowy, wymioty, biegunki.

Bazyliksymab należy do przeciwciał, które nie wpływają na liczbę limfocytów. Hamuje podjednostkę α receptora dla IL-2 zwaną też CD₂₅. To antagonistyczne działanie zapobiega aktywacji i następowej proliferacji limfocytów. Bazyliksymab jest przeciwciałem chimerycznym. W badaniach wykazano bezpieczeństwo terapii za pomocą tego przeciwciała, a ponadto stwierdzono, że występowanie działań niepożądanych jest porównywalne do placebo.⁸

Daklizumab podobnie jak bazyliksymab jest przeciwciałem monoklonalnym niewpływającym na liczbę limfocytów. Jest inhibitorem podjednostki CD₂₅ limfocytów T. Pod względem skuteczności i działań niepożądanych jest porównywalny do bazyliksymabu. Z uwagi na wyższe koszty produkcji w porównaniu z innymi lekami biologicznymi oraz kłopotliwy schemat dawkowania lek powoli jest wycofywany z użycia.

Rytuksymab. W związku z lepszym poznaniem roli limfocytów B w odpowiedzi immunologicznej i odrzucie przeszczepu zasugerowano korzystne działanie w transplantologii przeciwciał eliminujących limfocyty B przez receptor CD₂₀. W transplantologii badania prowadzono z udziałem nielicznych grup, ale ich wyniki są obiecujące.

W leczeniu transplantacyjnym nie ma ściśle określonych standardów, których należy przestrzegać. Wybór leku jest indywidualny i zależy od wielu czynników, m.in.: wieku pacjenta, ryzyka odrzutu, chorób współistniejących, stanu przeszczepianej nerki. Wyniki wielu badań jednoznacznie potwierdzają, że stosowanie leków biologicznych w tym okresie istotnie zapobiega ostrym odrzutom i korzystnie wpływa na roczne przeżycie przeszczepu.

Zastosowanie leków biologicznych w onkologii

Terapia z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych w ostatnich latach nabrała ogromnego znaczenia w leczeniu nowotworów. Do antygenów komórek nowotworowych, przeciwko którym najczęściej skierowane są przeciwciała, należą m.in.: receptory nabłonkowego czynnika wzrostu (EGRF, HER2), naczyniowy endotelialny czynnik wzrostu (VEGF – vascular endothelial growth factor), antygen 4 cytotoksycznych limfocytów (CTLA-4 – cytotoxic T-lymphocyte antigen 4) oraz receptory CD₂₀, CD₃₀ i CD₅₂. Mechanizm uszkodzenia komórki przez przeciwciała jest złożony, mogą one bezpośrednio prowadzić do śmierci komórki w wyniku apoptozy, stymulacji bądź hamowania receptora. Duże znaczenie mają mechanizmy immunologiczne obejmujące cytotoksyczność zależną od komplementu (CDC – complement-dependent cytotoxicity), cytotoksyczność zależną od przeciwciał (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), regulację limfocytów T oraz działanie przeciwciał na naczynia guza.

Trastuzumab jest pierwszym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie HER2. Antygeny HER2 odgrywają kluczową rolę we wzroście komórek i różne czynniki przyczyniają się do ich aktywacji w niektórych nowotworach. Zwiększoną ekspresję HER2 obserwuje się np. w 30% przypadków nowotworów piersi i jest ona jednocześnie złym czynnikiem prognostycznym. Trastuzumab był pierwszym lekiem biologicznym wprowadzonym do leczenia guzów nowotworowych. Wyniki badań wykazują, że wdrożenie trastuzumabu w skojarzeniu z chemioterapią daje lepsze wyniki niż stosowanie tylko chemioterapii. Problemem jest powstająca w trakcie chemioterapii oporność. Do poważnych działań niepożądanych leku zaliczamy kardiotoksyczność oraz uszkodzenie płuc.⁹

Bewacyzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które blokuje przyłączanie VEGF do receptora na naczyniowym endotelium. VEGF jest produkowany przez wiele guzów i odpowiada za stymulację angiogenezy. Przy stosowaniu przeciwciał anty-VEGF dochodzi do strukturalnej reorganizacji naczyń i u pacjentów obserwuje się zwiększoną odpowiedź na chemioterapię oraz radioterapię. Skuteczność tego leku oceniano w badaniach klinicznych, w których stosowano bewacyzumab wraz z innymi chemioterapeutykami w zaawansowanych nowotworach płuc, nerek i odbytu. Wśród działań niepożądanych leku obserwuje się: nadciśnienie tętnicze, zmiany skórne, ból brzucha, ogólne osłabienie.¹⁰