Dostęp Otwarty

Farmakoterapia

Cykl „Farmakoterapia” koordynowany przez prof. dr. hab. med. Marka Droździka, Kierownika Katedry Farmakologii Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie

Aktualne poglądy na leczenie przeciwbakteryjne w zakażeniach bakteriami Gram(-): Enterobacteriaceae wytwarzającymi
beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym, Enterobacteriaceae opornymi na karbapenemy oraz wielolekoopornymi szczepami Pseudomonas aeruginosa

Souha S. Kanj, MD Zeina A. Kanafani, MD

Division of Infectious Diseases, Department of Internal Medicine, American University of Beirut Medical Center, Bejrut, Liban

Current Concepts in Antimicrobial Therapy Against Resistant Gram-Negative Organisms: Extended-Spectrum β-Lactamase–Producing Enterobacteriaceae, Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae, and Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa

Mayo Clin Proc 2011;86(3):250-259

Tłum. dr n. med. Karolina Radwan

Adres do korespondencji: Souha S. Kanj, MD, Division of Infectious Diseases, American University of Beirut Medical Center, Cairo Street, PO Box 11-0236, Riad El Solh, Bejrut 1107 2020, Liban. E-mail: sk11@aub.edu.lb

W skrócie

Zjawisko lekooporności drobnoustrojów Gram(-) ma charakter progresywny i nieodwracalny. Dotyczy w największym stopniu bakterii z rodziny Enterobacteriaceae wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym, bakterii z rodziny Enterobacteriaceae opornych na karbapenemy oraz wielolekoopornych szczepów Pseudomonas aeruginosa. Klasyczne leki stosowane dotychczas w zakażeniach tymi drobnoustrojami są przestarzałe i nieskuteczne. Mikroorganizmy te wytworzyły ponadto mechanizmy oporności na wiele nowych leków. W niniejszym artykule poglądowym przestawiono aktualne zalecenia postępowania w zakażeniach drobnoustrojami lekoopornymi oraz przedyskutowano możliwości terapeutyczne.

Od momentu odkrycia penicyliny zjawisko oporności bakteryjnej na leki stanowi istotny problem w leczeniu chorób zakaźnych. Jednym z motorów postępu w opracowywaniu nowych leków przeciwbakteryjnych są badania nad stale wykształcającymi się mechanizmami oporności drobnoustrojów, będącymi przyczyną nieskuteczności dotychczas stosowanych preparatów. Mają one na celu opracowanie nowych substancji o potencjalnie wyższej skuteczności i odporności na mechanizmy oporności bakteryjnej. Nadzieja na wynalezienie „magicznego” leku przeciwbakteryjnego o zakresie działania obejmującym wszystkie drobnoustroje jest raczej bardzo odległa, a liczba opracowywanych obecnie nowych leków przeciwbakteryjnych jest niewielka w porównaniu z okresem wcześniejszym.

Problem oporności bakteryjnej najlepiej opisano w odniesieniu do pałeczek Gram(-), które są trudnym przeciwnikiem zarówno dla lekarzy praktyków, jak i naukowców. Wśród 6 patogenów z tzw. grupy ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Pseudomonas aeruginosaEnterobacter spp.), uznanych za najważniejsze zagrożenia obecnego wieku, cztery stanowią pałeczki Gram(-) (K. pneumoniae, Acinetobacter spp., P. aeruginosaEnterobacter spp.).1 Niniejsze opracowanie dotyczy 3 głównych wielolekoopornych (MDR – multidrug-resistant) drobnoustrojów Gram(-): Enterobacteriaceae wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL – extended-spectrum β-lactamase), Enterobacteriaceae wytwarzających karbapenemazy oraz wielolekoopornych szczepów P. aeruginosa. W artykule przedstawiono mechanizmy oporności na leki, jakimi dysponują powyższe mikroorganizmy, oraz przedyskutowano epidemiologię wywoływanych przez nie zakażeń. Dokonano także przeglądu dostępnych i rozwijających się możliwości terapeutycznych ukierunkowanych na opisywane drobnoustroje.

Mechanizmy oporności

Oporność drobnoustrojów wobec antybiotyków beta-laktamowych wynika najczęściej z ich zdolności do produkcji beta-laktamaz. Opisano dotychczas wiele tego typu enzymów, kodowanych przez geny chromosomalne lub geny zlokalizowane na elementach mobilnych, takich jak plazmidy i transpozony. Beta-laktamazy klasyfikuje się na podstawie ich struktury molekularnej (klasyfikacja Amblera)2 lub podobieństwa czynnościowego (klasyfikacja Bush-Jacoby’ego-Medeirosa)2,3 (tab. 1).

Tabela 1. Klasyfikacja enzymów beta-laktamazowych

Klasa Amblera

Grupa Bush-
-Jacoby’ego-
-Medeirosa

Miejsce aktywne

Typ enzymu

Inhibicja przez kwas klawulanowy

Patogeny produkujące enzym

Substraty

A

2b, 2be, 2br, 2c, 2e, 2f

Seryna

Beta-laktamazy o szerokim spektrum (TEM, SHV)

ESBL (TEM, SHV, CTX-M)

Karbapenemazy (KPC, GES, SME)

Tak, poza 2br

Enterobacteriaceae i bakterie niefermentujące

Ampicylina, cefalosporyny

Penicyliny, cefalosporyny
III generacji

Wszystkie beta-laktamy

B

3

Grupa tiolowa wiążąca cynk

Karbapenemazy (VIM, IMP)

Nie

Enterobacteriaceae i bakterie niefermentujące

Wszystkie beta-laktamy

C

1

Seryna

Cefamycynazy AmpC (AmpC)

Nie

Enterobacter spp.

Citrobacter spp.

Cefamycyny, cefalosporyny III generacji

D

2d

Seryna

Cefamycynazy AmpC (CMY, DHA, MOX FOX, ACC)

Beta-laktamazy o szerokim spektrum (OXA)

ESBL (OXA)

Karbapenemazy (OXA)

Tak

Enterobacteriaceae

Enterobacteriaceae i bakterie niefermentujące

Cefamycyny, cefalosporyny III generacji

Oksacylina, ampicylina, cefalotyna

Penicyliny, cefalosporyny
III generacji

Wszystkie beta-laktamy

ESBL – beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym; KPC – karbapenemaza typu KPC

Enzymy o typie beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) wyjściowo powstają na skutek mutacji punktowej w obrębie genów kodujących klasyczne beta-laktamazy TEM i SHV, czego skutkiem jest synteza szeregu enzymów o rozszerzonym zakresie aktywności.4 W późniejszym czasie opisano także silną aktywność hydrolityczną enzymów CTX-M wobec cefotaksymu. W przeciwieństwie do enzymów ESBL typu TEM, SHV i CTX-M, których ekspresję wykazują przede wszystkim drobnoustroje z rodziny Enterobacteriaceae, enzymy hydrolizujące oksacylinę izoluje się głównie z drobnoustrojów P. aeruginosa. Niektóre z nich wyewoluowały, uzyskując fenotyp ESBL. W odróżnieniu od enzymów ESBL, kodowanych przez geny plazmidowe, beta-laktamazy AmpC są kodowane przez geny chromosomalne.5 Ich ekspresję obserwuje się przede wszystkim u Enterobacter spp., Citrobacter spp.P. aeruginosa. Ekspresja chromosomalnych enzymów AmpC jest zazwyczaj słabo zaznaczona u Escherichia coliKlebsiella spp., jednak plazmidowe enzymy AmpC mogą warunkować oporność na beta-laktamy porównywalną do prezentowanej przez szczepy Enterobacter. Do innych rzadziej spotykanych enzymów ESBL należą: PER-1, VEB-1 i BES-1.6

Beta-laktamazami o najszerszym spektrum aktywności są karbapenemazy. Poza zdolnością rozkładania karbapenemów wykazują one aktywność wobec większości innych antybiotyków beta-laktamowych. Główną przyczyną pojawienia się karbapenemaz stało się szerokie zastosowanie antybiotyków z rodziny karbapenemów zarówno w leczeniu empirycznym, jak i celowanym ciężkich zakażeń. Pod względem struktury molekularnej karbapenemazy należą do enzymów beta-laktamazowych z klasy A, B lub D (tab. 2).7

Tabela 2. Klasyfikacja karbapenemaz

Klasa

Podklasa

Przykład

Substraty

Inhibicja przez kwas klawulanowy

A

NMC-A

IMI-1, IMI-2

SME-1, SME-2, SME-3

KPC-1, KPC-2, KPC-3, KPC-4

GES-2, GES-4, GES-5, GES-6

Wszystkie beta-laktamy

Wszystkie beta-laktamy

Różnego stopnia hydroliza cefalosporyn o szerokim spektrum

Wszystkie beta-laktamy

Nie hydrolizują aztreonamu

Różnego stopnia hydroliza karbapenemów

Tak

B

B1

B2

B3

BcII, IMP-1, CcrA, VIM-2, SPM-1

CphA, Sfh-1

L1, FEZ-1, Gob-1, CAU-1

Nie hydrolizują aztreonamu

Nie

D

OXA-23, OXA-24, OXA-48, OXA-50, OXA-51, OXA-55, OXA-58, OXA-60, OXA-62

Nie hydrolizują aztreonamu

Różnego stopnia hydroliza cefalosporyn o poszerzonym spektrum działania i karbapenemów

Różnie

KPC – karbapenemaza typu KPC

Obecnie do najbardziej rozpowszechnionych należą karbapenemazy typu KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) pochodzenia plazmidowego. Ich wykrycie w laboratoriach mikrobiologicznych jest szczególnie trudne, ponieważ minimalne stężenie hamujące (MIC – minimum inhibitory concentrations) imipenemu lub meropenemu w przypadku wielu wyizolowanych szczepów, mimo że osiąga wysokie wartości, wskazuje, że są one wrażliwe na działanie tych leków.8,9 W badaniach in vitro wykazano, że ertapenem może stanowić najbardziej odpowiedni substrat w procesie wykrywania produkcji enzymów KPC.8 Wśród innych istotnych klinicznie karbapenemaz wyróżnia się metalo-beta-laktamazy oraz karbapenemazy hydrolizujące oksacylinę. Szczepy P. aeruginosa poza zdolnością do produkcji enzymów beta-laktamazowych mogą dysponować innymi mechanizmami oporności na antybiotyki, takimi jak: enzymy modyfikujące aminoglikozydy, aktywne usuwanie antybiotyku z komórki przez białka błonowe – tzw. pompy efluksowe (efflux pumps), mutacje w genach białek porynowych oraz różne modyfikacje w miejscach docelowych działania antybiotyków.10

Epidemiologia

Piśmiennictwo medyczne obfituje w doniesienia o globalnym zjawisku znacznego wzrostu oporności drobnoustrojów Gram(-) na stosowane leki przeciwbakteryjne.11,12 Obserwuje się jednak różnice regionalne w skali tego zjawiska. Z tego względu przy wyborze terapii empirycznej w poważnych zakażeniach niezwykle istotne znaczenie ma uwzględnianie lokalnej charakterystyki epidemiologicznej (na poziomie krajowym, regionalnym, w obrębie szpitala, a czasami nawet poszczególnych jego oddziałów).

W przeprowadzonym w 2004 r. Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends zgromadzono 6156 izolatów Gram(-) pochodzących od pacjentów z zakażeniami wewnątrzbrzusznymi z 28 krajów. Stwierdzono, że całkowity wskaźnik produkcji enzymów ESBL wynosił 17% dla izolatów K. pneumoniae i 10% dla izolatów E. coli. Najwyższe wskaźniki dotyczyły izolatów pochodzących z krajów Ameryki Łacińskiej, Środkowego Wschodu, Afryki i Azji, najniższe zaś dotyczyły tych pochodzących z Europy i Stanów Zjednoczonych.13 Wyniki te potwierdzono w 2007 r. na podstawie danych z bazy Tigecycline Evaluation and Surveillance Trial.14 Wśród zjawisk epidemiologicznych dotyczących drobnoustrojów produkujących ESBL najbardziej zauważalne jest obserwowane w ostatnim czasie rozpowszechnienie beta-laktamaz typu CTX-M,15 szczególnie zaś CTX-M-15.16 W ostatnio opublikowanym badaniu międzynarodowym najczęściej identyfikowanymi ESBL były enzymy typu CTX-M, które stanowiły 65% wszystkich beta-laktamaz.17

Karbapenemazy chromosomalne wykrywano głównie wśród pałeczek Gram(-). Enzymy te były swoiste gatunkowo i charakteryzowały się ograniczonym potencjałem do rozprzestrzeniania poza drogą klonalną.7 Ostatnio zwraca się szczególną uwagę na karbapenemazy plazmidowe, takie jak KPC. Od momentu pierwszego doniesienia z Karoliny Północnej w USA w późnych latach 90. w bardzo wielu badaniach opisywano stosunkowo szybkie rozprzestrzenianie enzymów KPC.19 Epidemie szpitalne, których czynnikiem etiologicznym były patogeny Gram(-) wytwarzające KPC, opisano w niektórych regionach Stanów Zjednoczonych, a także w Europie, Azji i Ameryce Południowej.20-22 Wśród innych karbapenemaz mających związek z występowaniem epidemii w ostatnich latach wymienia się metalo-beta-laktamazy IMP i VIM.7 W 2009 r. zaobserwowano pojawienie się New Delhi metalo-beta-laktamazy u bakterii z rodziny Enterobacteriaceae. Zakażenia tymi patogenami były przyczyną licznych hospitalizacji w Indiach i Pakistanie.23

Postępowanie terapeutyczne

Poniżej przedstawiono podsumowanie możliwości i trudności terapeutycznych w leczeniu zakażenia trzema wielolekoopornymi drobnoustrojami Gram(-) o największym znaczeniu klinicznym, a także zestawienie dostępnych leków przeciwbakteryjnych stosowanych w zakażeniach wywoływanych przez każdy z powyższych patogenów (patrz również tab. 3).

Tabela 3. Zalecane postępowanie w leczeniu pacjentów z ciężkimi zakażeniami wywołanymi wielolekoopornymi bakteriami Gram(-)a

Drobnoustrój

Leczenie I rzutu

Leczenie II rzutu

Terapia empirycznab

Zakażenie jednym drobnoustrojem

Karbapenemy

Tygecyklina (poza zakażeniami układu moczowego) w skojarzeniu lub nie z lekiem przeciwpseudomonasowym

Piperacylina-tazobaktam (niskie inokulum)

Kolistyna

Mieszane zakażenie patogenami Gram(+) i Gram(-)

Lek o aktywności przeciwko MRSA plus karbapenem

Tygecyklina (poza zakażeniami układu moczowego) w skojarzeniu lub nie z lekiem przeciwpseudomonasowym

Lek o aktywności przeciwko MRSA plus piperacylina-tazobaktam (niskie inokulum)

Lek przeciwko MRSA plus kolistyna

Terapia celowanac

Enterobacteriaceae wytwarzające ESBL

Karbapenemy

Piperacylina-tazobaktam (niskie inokulum)

Fosfomycyna (doustna droga podania przy niepowikłanych zakażeniach układu moczowego)

Tygecyklina (poza zakażeniami układu moczowego)

Fluorochinolon

Kolistyna

Enterobacteriaceae wytwarzające karbapenemazy

Tygecyklina

Kolistyna

Fosfomycyna (dożylna droga podania)

Wielolekooporne szczepy Pseudomonas aeruginosa

Leki przeciwpseudomonasowe (spośród karbapenemów – dorypenem i meropenem)

Kolistyna

Terapia skojarzona

a ESBL – beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (extended-spectrum β-lactamase); MRSA – metycylinooporny Staphylococcus aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus).

b Przy wyborze terapii empirycznej należy uwzględnić lokalne wzorce wrażliwości.

c Oparta na dostępnych wynikach hodowli i antybiotykowrażliwości.