Wielolekooporne szczepy P. aeruginosa

Na potrzeby niniejszego opracowania wielolekooporne (MDR) szczepy P. aeruginosa zdefiniowano jako patogeny oporne wobec co najmniej 2 klas leków przeciwbakteryjnych. W ostatnich latach leczenie zakażeń wywołanych przez P. aeruginosa stało się istotnym wyzwaniem. W wyborze postępowania u pacjentów z zakażeniami o etiologii Pseudomonas podstawowe znaczenie ma uwzględnienie stale rosnącej oporności bakteryjnej. Opóźnienie w podjęciu leczenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu, nawet wówczas, gdy w momencie wstępnej oceny pacjent jest w stabilnym stanie klinicznym.⁶⁴ Do momentu wyizolowania patogenu i określenia jego antybiotykowrażliwości leczenie ciężkich zakażeń P. aeruginosa często ma charakter empiryczny. Wysokie wskaźniki oporności zwiększają prawdopodobieństwo wyboru nieodpowiedniego leku we wstępnej terapii, co jest jedną z przyczyn obserwowanych wysokich wskaźników śmiertelności.

Możliwości leczenia przeciwbakteryjnego

Poniższe leki wykazują rzeczywistą aktywność przeciwko szczepom P. aeruginosa pod warunkiem ich zastosowania we właściwych dawkach.

Penicyliny antypseudomonasowe. Tykarcylinę należy podawać dożylnie w dawce 3 g co 4 h, natomiast piperacylinę dożylnie w dawce 4 g co 4 h.

Beta-laktamy z inhibitorami beta-laktamaz. Tykarcylinę z kwasem klawulanowym należy stosować dożylnie w dawce 3 g tykarcyliny i 0,1 g kwasu kawulanowego co 4 h, a piperacylinę z tazobaktamem dożylnie w dawce 4 g piperacyliny i 0,5 g tazobaktamu co 6 h lub w dawce 3 g piperacyliny i 0,375 g tazobaktamu co 4 h.

Cefalosporyny. Ceftazydym stosuje się dożylnie w dawce 2 g co 8 h, a cefepim dożylnie w dawce 2 g co 8 h. Antybiotyki te uważane są za leki z wyboru w zakażeniach wrażliwymi szczepami ze względu na ich skuteczność oraz wąskie spektrum działania w porównaniu z karbapenemami.

Monobaktamy. Aztreonam stosuje się dożylnie w dawce 2 g co 8 h. Szczepy P. aeruginosa produkujące metalo-beta-laktamazy mogą być wrażliwe na aztreonam, który jest odporny na hydrolityczną aktywność beta-laktamaz z klasy B (tab. 2).⁶⁵ Konieczne jest jednak potwierdzenie skuteczności na podstawie danych klinicznych.

Karbapenemy. Imipenem stosuje się dożylnie w dawce od 500 mg co 6 h do 1 g co 8 h w ciężkich zakażeniach, meropenem i.v. w dawce 1 g co 8 h, a dorypenem w dawce 500 mg co 8 h. Różne karbapenemy wykazują różny poziom aktywności wobec szczepów Pseudomonas. W badaniach in vitro najniższymi wartościami MIC charakteryzował się dorypenem, następnie w kolejności rosnącej meropenem i imipenem.^66,67 Dorypenem, podobnie jak pozostałe karbapenemy, wykazuje jednak minimalną aktywność wobec szczepów P. aeruginosa produkujących metalo-beta-laktamazy.⁶⁸ Stosowanie imipenemu wiąże się natomiast z wyższym, w porównaniu z innymi karbapenemami, ryzykiem wyselekcjonowania opornych szczepów Pseudomonas. Dotychczas jednak nie określono, czy powyższe różnice obserwowane w warunkach in vitro znajdują odzwierciedlenie w przebiegu klinicznym zakażenia. Karbapenemy stosuje się zazwyczaj w leczeniu empirycznym przy podejrzeniu zakażenia P. aeruginosa lub zakażenia wieloma drobnoustrojami. Z uwagi na ich szerokie spektrum działania oraz ryzyko wyselekcjonowania patogenów wielolekoopornych, w tym P. aeruginosa i Acinetobacter, leczenie przyczynowe należy odpowiednio zmodyfikować, gdy jest to tylko możliwe na podstawie wyników hodowli i oznaczenia antybiotykowrażliwości.

Fluorochinolony. Cyprofloksacynę stosuje się dożylnie w dawce 400 mg co 8 h lub doustnie w dawce 750 mg co 12 h. Lewofloksacynę należy podawać doustnie lub dożylnie w dawce 750 mg/24 h. Zarówno cyprofloksacyna, jak i lewofloksacyna wykazują aktywność przeciwko P. aeruginosa, jednak stosowanie lewofloksacyny może wiązać się z wyższym ryzykiem wyizolowania P. aeruginosa opornego na chinoliny niż w przypadku cyprofloksacyny.⁶⁹

Kolistyna. Kolistyna powinna być stosowana domięśniowo lub dożylnie w dawce od 2,5 do 5 mg/kg/24 h w 2-4 dawkach podzielonych. Rosnący odsetek wielolekoopornych szczepów P. aeruginosa skłania lekarzy do powrotu do leków takich, jak polimyksyny, które były ostatnio rzadziej stosowane ze względu na ich profil działań niepożądanych.⁷⁰ Stosowanie kolistyny wiąże się z ryzykiem nefrotoksyczności, jednak badania wykazały, że lek ten może stanowić terapię „ratunkową” w przypadku, gdy inne możliwości terapeutyczne są znacznie ograniczone.⁷¹ Opracowane w ostatnim czasie dane wykazały, że stosowanie kolistyny rzadziej niż sądzono wiąże się z występowaniem nefrotoksyczności.⁷² Może to wynikać z poprawy w zakresie płynoterapii oraz standardów opieki na oddziałach intensywnej terapii. U pacjentów z obniżonym klirensem kreatyniny w trakcie leczenia tym lekiem konieczne jest skrupulatne monitorowanie funkcji nerek oraz dostosowanie dawki według następującego schematu: stężenie kreatyniny w surowicy 1,3-1,5 mg/dl – dawka od 2,5 do 3,8 mg/kg/24 h i.v.; stężenie kreatyniny w surowicy 1,6-2,5 mg/dl – dawka 2,5 mg/kg/24 h i.v.; stężenie kreatyniny w surowicy 2,6-4,0 mg/dl – dawka 1,5 mg/kg/24 h i.v. Należy jednak podkreślić, że optymalna dawka kolistyny nie została ustalona na podstawie randomizowanych badań klinicznych.⁷³ W niedawno opublikowanym badaniu retrospektywnym obejmującym 258 przypadków zakażeń wielolekoopornymi bakteriami Gram(-), z których 68 było wywołanych przez P. aeruginosa, stosowanie wyższych dawek kolastyny w sposób niezależny wiązało się z lepszym przeżyciem, bez względu na to, który patogen wywołał zakażenie.⁷⁴ Średnia dawka dobowa kolistyny wynosiła 480+/-200 mg i.v. Wskaźnik nefrotoksyczności w tej serii przypadków wynosił 10% i był niezależny od stosowanej dawki.

Inne leki przeciwbakteryjne. Generalnie nie zaleca się stosowania innych leków przeciwbakteryjnych wykazujących aktywność przeciwko P. aeruginosa w monoterapii ze względu na duże ryzyko wywołania oporności. Leki te stosuje się jednak w terapii skojarzonej z innymi antybiotykami antypseudomonasowymi, np. z aminoglikozydami (amikacyna i.v. w dawce 5,0-7,5 mg/kg co 8 h, gentamycyna i tobramycyna i.v. w dawce 1,0-2,5 mg/kg co 8-12 h) oraz ryfampicyną (w dawce 600 mg doustnie lub i.v. raz na dobę, zwłaszcza w przypadkach nawracającej przy standardowym leczeniu bakteriemii P. aeruginosa).⁷⁵

Terapia skojarzona

Stosowanie terapii skojarzonej w zakażeniach szczepami Pseudomonas budzi kontrowersje wśród specjalistów chorób zakaźnych. Leczenie takie wiąże się z jednej strony z dodatkowymi kosztami i zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych wynikającym z zastosowania wielu leków, z drugiej zaś strony – z wyższą skutecznością zależną od synergii działania, a także z redukcją ryzyka powstania oporności. Za stosowaniem terapii skojarzonej (leków o różnych mechanizmach działania lub odporności na bakteryjne elementy oporności) przemawia także konieczność zapewnienia szerokiego spektrum działania przeciwbakteryjnego na wstępie, w sytuacjach gdy ryzyko obecności szczepów wielolekoopornych jest wysokie.

Wyniki badań klinicznych nad leczeniem skojarzonym w terapii zakażeń P. aeruginosa są sprzeczne. W starszych badaniach wykazywano, że terapia taka jest skuteczniejsza niż monoterapia pod względem redukcji wskaźników śmiertelności u pacjentów z bakteriemią o etiologii Pseudomonas.⁷⁶ Wyniki te jednak nie zostały potwierdzone przez innych autorów.⁷⁷ Opublikowano co najmniej 2 metaanalizy dotyczące tego problemu, nie pozwoliły one jednak na rozstrzygnięcie kwestii, czy korzyści z terapii skojarzonej przewyższają związane z nią ryzyko. W pierwszej metaanalizie ocenie poddano 64 randomizowane badania kliniczne, w których u ponad 7500 immunokompetentnych chorych z ciężkimi zakażeniami (w tym u 426 czynnikiem etiologicznym był P. aeruginosa) porównywano monoterapię antybiotykami beta-laktamowymi z terapią skojarzoną beta-laktamem i aminoglikozydem.⁷⁸ Leczenie skojarzone nie wiązało się z korzyściami w zakresie przeżycia, miało natomiast związek z wyższym ryzykiem nefrotoksyczności niż monoterapia. W drugiej metaanalizie ocenie poddano 17 badań, z których jedynie dwa miały charakter randomizowanych badań klinicznych, przeprowadzonych wśród pacjentów z bakteriemią wywołaną patogenami Gram(-).⁷⁹ Istotne statystycznie zmniejszenie wskaźników śmiertelności zaobserwowano tylko w podgrupie P. aeruginosa.

Dane pochodzące z badań in vitro i z badań klinicznych, dotyczące prewencji powstawania oporności w trakcie leczenia zakażeń P. aeruginosa terapią skojarzoną, pozostają niewystarczające i niejednoznaczne.⁸⁰ W jednym z badań wskazywano na przykład, że skojarzenie lewofloksacyny z imipenemem może hamować powstawanie oporności.⁸¹ W innym natomiast stwierdzono, że leczenie skojarzone aminoglikozydem i różnymi antybiotykami beta-laktamowymi nie miało wpływu na ryzyko selekcji izolatów opornych.⁸²

W terapii skojarzonej zakażeń szczepami Pseudomonas najczęściej stosuje się połączenie aminoglikozydu z antybiotykiem beta-laktamowym.⁸³ W nowszym badaniu wykorzystano tzw. technikę szachownicy (checkerboard technique) do oceny synergistycznej aktywności antybiotyków przeciwpseudomonasowych w różnych kombinacjach (ceftazydym-tobramycyna, piperacylina-tazobaktam-tobramycyna, imipenem-tobramycyna, imipenem-izepamycyna, imipenem-cyprofloksacyna i cyprofloksacyna-tobramycyna).⁸⁴ Skojarzenia ceftazydymu-tobramycyny i piperacyliny-tazobaktamu-tobramycyny wiązały się z najwyższym odsetkiem synergii. W żadnej z ocenianych kombinacji nie obserwowano aktywności antagonistycznej. Na podstawie wyników otrzymanych in vitro stwierdzono ponadto, że następujące skojarzenia leków przeciwbakteryjnych wiązały się ze zwiększeniem aktywności przeciwko wysoce opornym szczepom P. aeruginosa: fluorochinolon z ceftazydymem lub cefepimem,⁸⁵ tykarcylina z tobramycyną i ryfampicyną,⁸⁶ polimyksyna B z ryfampicyną,⁸⁷ ceftazydym z kolistyną,⁸⁸ klarytromycyna z tobramycyną,⁸⁹ kolistyna z ryfampicyną.⁹⁰

Powyższe skojarzenia leków przeciwbakteryjnych nie są jednak przeznaczone do rutynowego stosowania. Obejmują one leki, które stosowane pojedynczo mogą nie wykazywać aktywności wobec Pseudomonas lub być nieodpowiednie w leczeniu tych zakażeń, dlatego powinny być zarezerwowane tylko do leczenia zakażeń wyizolowanymi szczepami wielolekoopornymi. Dane kliniczne potwierdzające korzyści z ich zastosowania nie są jeszcze dostępne. Poza metodą szachownicy inną technikę oceny MIC przydatną w praktyce klinicznej do określenia optymalnej opcji terapeutycznej stanowi E-test. Nowy parametr, indeks progu wrażliwości, pozwala usystematyzować poszczególne kombinacje leków przeciwbakteryjnych według oczekiwanej siły działania.⁹¹

Leczenie empiryczne z zastosowaniem 2 leków przeciwpseudomonasowych należy rozważać, jeśli przewiduje się, że istnieje realne ryzyko rozwoju oporności drobnoustrojów, w przypadku pacjentów z gorączką neutropeniczną, ciężką sepsą lub wstrząsem septycznym, a także w ciężkich zakażeniach, takich jak zapalenie płuc, zapalenie wsierdzia lub zapalenie opon mózgowych. Po ustaleniu antybiotykowrażliwości dopuszczalne jest leczenie z zastosowaniem jednego leku skutecznego wobec danego patogenu.

Antybiotyki w postaci wziewnej