Wcześniejsze badania sugerują istnienie przyczynowej zależności między stosowaniem PPI a ryzykiem złamań

W dwóch badaniach kliniczno-kontrolnych stwierdzono istnienie związku pomiędzy stosowaniem PPI a ryzykiem złamań.3,4 W jednym z nich nie wykazano jednak zależności od dawki ani czasu trwania terapii.4 Żadne z badań nie było zaprojektowane w celu określenia mechanizmu mogącego tłumaczyć potencjalny związek między ryzykiem występowania złamań a leczeniem PPI.

W badaniu dobranej retrospektywnie kohorty wykazano, że wzrost całkowitego ryzyka złamań występuje w grupie pacjentów leczonych PPI przez ≥7 lat, zaś zwiększone ryzyko złamań szyjki kości udowej dotyczy pacjentów leczonych ≥5 lat. Nie stwierdzono natomiast istotnego statystycznie wzrostu ryzyka złamań w przypadku terapii krótkotrwałej.5 Wyniki tego badania wskazują, że ryzyko złamań osteoporotycznych wzrasta wraz z czasem trwania leczenia PPI, jednak w sposób niezależny od dawki.

Nowsze wyniki badań są mniej niepokojące

Wyniki retrospektywnego badania przekrojowego opublikowanego w 2010 r. są bardziej optymistyczne. Na podstawie statystycznej analizy jednozmiennowej autorzy stwierdzili bowiem, że stosowanie PPI wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem rozwoju osteoporozy – w obrębie kręgosłupa lędźwiowego dla każdej dawki PPI, w obrębie szyjki kości udowej zaś u pacjentów, którzy otrzymali więcej niż 1500 standardowych dawek PPI w przeciągu ostatnich 5 lat.7 Wnioski, że zwiększenie intensywności leczenia PPI – zarówno pod względem dłuższego czasu terapii, jak i stosowania wyższych dawek – nie powoduje wzrostu ryzyka osteoporozy, pozostają w sprzeczności z wynikami otrzymanymi we wcześniej opublikowanych badaniach.5 Obserwacje te mogą mieć związek z faktem, że autorzy monitorowali zmiany w gęstości mineralnej tkanki kostnej w skali rocznej oraz byli w stanie zidentyfikować istotne modyfikacje w zakresie innych przyjmowanych przez uczestników badania leków o potencjalnym wpływie na utratę lub wzrost tkanki kostnej. Pozwoliło to na zweryfikowanie wyników ich badania i stwierdzenie braku rzeczywistej korelacji między utratą tkanki kostnej a stosowaniem leków z grupy PPI.

W zagnieżdżonym badaniu kliniczno-kontrolnym wykazano, że stosowanie PPI nie powoduje wzrostu ryzyka złamań szyjki kości udowej w grupie pacjentów bez współistniejących dodatkowych silnych czynników ryzyka (takich jak uzależnienie od alkoholu, choroba neurologiczna, upadki, podeszły wiek).8

Badacze sugerują, że rozbieżność między ich obserwacjami a wynikami wcześniejszego zagnieżdżonego badania kliniczno-kontrolnego może wynikać z faktu, że wzrost ryzyka złamań szyjki kości udowej stwierdzony w starszym badaniu występował w grupie pacjentów otrzymujących PPI i posiadających współistniejące czynniki ryzyka złamań.3

Zalecenia odnośnie praktyki klinicznej

W grupie pacjentów ze współistniejącymi czynnikami ryzyka złamań – np. nadużywanie alkoholu, palenie tytoniu, cukrzyca, choroby neurologiczne i choroby nerek – należy uwzględnić istnienie wyższego ryzyka wystąpienia złamań zależnych od stosowania PPI.

Inhibitory pompy protonowej hamują produkcję kwasu solnego w żołądku, co wpływa na wchłanianie wapnia w jelitach, jednak dane dotyczące roli kwasu solnego w absorpcji wapnia są niejednoznaczne.

W programie Women’s Health Initiative stwierdzono, że stosowanie inhibitorów pompy protonowej wiąże się z umiarkowanym wzrostem ryzyka złamań kręgosłupa, kości przedramienia, nadgarstka oraz złamań ogółem u kobiet w wieku pomenopauzalnym.

Wyniki ostatnich badań przeprowadzonych w ramach programu Women’s Health Initiative (WHI) sugerują, że stosowanie PPI w grupie kobiet w wieku pomenopauzalnym nie wiąże się z częstszym występowaniem złamań szyjki kości udowej. Zaobserwowano jednak umiarkowany związek między leczeniem PPI a złamaniami kręgosłupa, kości przedramienia oraz nadgarstka, a także ze złamaniami ogółem.13 W powyższym szeroko zakrojonym badaniu kohortowym w porównaniu z wcześniejszymi próbami klinicznymi obserwowano dużą liczbę złamań oraz określono czynniki zakłócające, w tym podaż wapnia, których uprzednio nie uwzględniano. Po raz pierwszy w badaniu tym oceniono również zależność między gęstością tkanki kostnej (BMD – bone mineral density) oraz względnym ryzykiem złamań a dawką inhibitora pompy protonowej. Nie postawiono co prawda jednoznacznych wniosków, jednak autorzy nie znaleźli dowodów na istnienie zależności występowania złamań od dawki leku.

Racjonalne stosowanie inhibitorów pompy protonowej

Konsensus opracowany przez FDA oraz autorzy dwóch metaanaliz zalecają stosowanie PPI tylko w uzasadnionych wskazaniach – tj. w GERD, w chorobie wrzodowej, dyspepsji oraz w leczeniu infekcji Helicobacter pylori – w odpowiednich niezawyżonych dawkach oraz przez odpowiedni okres, nie dłuższy niż konieczny dla osiągnięcia pożądanego efektu terapii.2,14,15 Kiedy to możliwe, należy redukować dawkę do najniższej skutecznej lub zamienić inhibitor pompy protonowej na antagonistę receptora histaminowego 2. Stosowanie leków z obu tych grup jest równie korzystne pod względem efektywności kosztów w leczeniu objawów pochodzących z górnego odcinka przewodu pokarmowego u większości pacjentow.2 Co istotne, pacjentom w starszym wieku, wymagającym długotrwałego leczenia PPI w wysokich dawkach, należy zalecać zwiększenie podaży wapnia w codziennej diecie lub pod postacią suplementów. Osobom z grupy ryzyka rozwoju osteoporozy należy zalecać wykonanie badania densytometrycznego metodą DXA. Pacjentom z objawami ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego należy polecać unikanie potraw wpływających na ich zaostrzenie (tabela 2).16

Tabela 2. Choroba refluksowa przełyku a dieta: pokarmy i napoje wpływające na nasilenie objawów GERD16

Alkohol

Napoje zawierające kofeinę

Owoce cytrusowe

Czekolada

Pokarmy smażone i tłuste

Czosnek i cebula

Pokarmy o smaku miętowym

Pokarmy pikantne

Pokarmy na bazie pomidorów (np. chili, pizza, sos do spaghetti, salsa)

Przypadek 1: Damian

Wyjaśniasz pacjentowi możliwy związek pomiędzy długotrwałym stosowaniem PPI a ryzykiem złamań oraz podkreślasz konieczność wprowadzenia modyfikacji dietetycznych i zmiany stylu życia, szczególnie pod kątem zaprzestania palenia tytoniu. Podczas wizyty kontrolnej po kilku miesiącach pacjent relacjonuje, że przestał palić, zredukował spożycie alkoholu oraz rzadziej spożywa posiłki typu fast food. W rezultacie nie wymaga on już przewlekłego stosowania PPI. Przyjmuje omeprazol jedynie w przypadku występowania objawów GERD – zwykle w sytuacji, gdy pozwoli sobie na smażone lub tłuste potrawy.

Przypadek 2: Estella

Estella cierpi z powodu ciężkiej postaci GERD oraz nadżerkowego zapalenia przełyku. Pacjentka ta prawdopodobnie będzie wymagała leczenia PPI przez całe życie w celu odpowiedniej kontroli objawów choroby. Po dokładnej rozmowie na temat ryzyka i korzyści związanych z leczeniem PPI wyraża zgodę na wykonanie badania DXA w kierunku oceny osteoporozy. W badaniu wykazano cechy osteopenii w obrębie kręgosłupa lędźwiowego i szyjki kości udowej, jednak nie stwierdzono wykładników osteoporozy. Zalecasz pacjentce zwiększenie podaży wapnia oraz powtórzenie badania densytometrycznego za dwa lata.

Oświadczenie

Autor nie zgłosił konfliktu interesów w związku z niniejszym artykułem.

Piśmiennictwo:

1. Bartholow M. Top 200 prescription drugs of 2009. May 11, 2010. Pharmacy Times Available at: http://www.pharmacytimes. http://www.pharmacytimes.com/publications /issue/ 2010/May2010/RxFocusTopDrugs-0510. Accessed April 8, 2011.

2. US Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Possible increased risk of fractures of the hip, wrist, and spine with the use of proton pump inhibitors. May 25, 2010; March 23, 2011 update. Available at: http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/postmarketdrugsafetyInformationforpatientsandproviders/ucm213206.htm#SafetyAnnouncement. Accessed March 24, 2011.

3. Yang YX, Lewis JD, Epstein S, et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006;296: 2947-2953.

4. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, histamine h(2) receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture. Calcif Tissue Int 2006;79:76-83.

5. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ 2008;179:319-326.

6. Corley DA, Kubo A, Zhao W, et al. Proton pump inhibitors and histamine-2 receptor antagonists are associated with hip fractures among at-risk patients. Gastroenterology 2010;139:93-101.

7. Targownik LE, Lix LM. Leung S, et al. Proton-pump inhibitor use is not associated with osteoporosis or accelerated bone mineral density loss. Gastroenterology 2010;138:896-904.

8. Kaye JA, Jick H. Proton pump inhibitor use and risk of hip fractures in patients without major risk factors. Pharmacotherapy 2008;28:951-959.

9. Yu EW, Blackwell T, Ensrud KE, et al. Acid-suppressive medications and risk of bone loss and fracture in older adults. Calcif Tissue Int 2008;83:251-259.

10. Bo-Linn GW, Davis GR, Buddrus DJ, et al. An evaluation of the importance of gastric acid secretion in the absorption of dietary calcium. J Clin Invest 1984;73:640-647.

11. Farina C, Gagliardi S. Selective inhibition of osteoclast vacuolar H+-ATPase. Curr Pharm Des 2002;8:2033-2048.

12. Insogna KL. Th e eff ect of proton pump-inhibiting drugs on mineral metabolism. Am J Gastroenterol 2009;104(suppl 2):S2-S4.

13. Gray SL, LaCroix AZ, Larson L, et al. Proton pump inhibitor use, hip fracture, and change in bone mineral density in postmenopausal women. Arch Intern Med 2010;170:765-771.

14. Laine L. Proton pump inhibitors and bone fractures? Am J Gastroenterol 2009;104(suppl 2):S21-S26.

15. Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Overutilization of proton pump inhibitors: a review of cost-eff ectiveness and risk. Am J Gastroenterol 2009;104(suppl 2):S27-S32.

16. National Digestive Diseases Information Clearinghouse. Heartburn, gastroesophageal reflux (GER), and gastroesophageal reflux disease (GERD). Available at: http://digestive.niddk.nih.gov/ddiseases/pubs/gerd. Accessed April 18,2011.

Komentarz

lek. Przemysław Borowy1

prof. dr hab. med. Edward Czerwiński1,2

1 Krakowskie Centrum Medyczne, Kraków

2 Zakład Chorób Kości i Stawów, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Kraków

Podobnie jak w USA również w Polsce inhibitory pompy protonowej (PPI – proton pump inhibitor) należą do najczęściej przepisywanych leków.1 Objawy choroby refluksowej występują codziennie u 5-10% populacji krajów wysoko rozwiniętych.2 Wielokrotnie udowodniona skuteczność i bezpieczeństwo terapii PPI sprawiły, że są one przepisywane powszechnie i dostępne również bez recepty. Co więcej, PPI stosowane w I i II trymestrze ciąży nie mają niekorzystnego działania na płód.3 Nic więc dziwnego, że informacje o działaniach niepożądanych znalazły się w centrum uwagi specjalistów z wielu dziedzin. Najpierw FDA 17 września 2009 r. opublikowała list informujący o wpływie PPI na przeciwzakrzepowe działanie klopidogrelu, co może prowadzić do wzrostu incydentów zakrzepowo-zatorowych.4 Kolejne obserwacje dotyczące ryzyka niedoboru żelaza lub upośledzenia wchłaniania innych substancji, infekcji Clostridium difficile, zapaleń płuc czy śródmiąższowych zapaleń nerek uruchomiły lawinę wątpliwości. Skutkiem tych obserwacji były badania oceniające wpływ PPI na ryzyko złamań, prezentowane w komentowanym artykule. Praca jest próbą praktycznego podsumowania ośmiu dużych, różnych badań klinicznych, poświęconych złamaniom po stosowaniu PPI. Niestety prezentowane opinie nie są jednoznaczne i nie pozwalają na wyciągnięcie ostatecznych wniosków. Nawet zalecenia FDA opublikowane w tej sprawie w roku 2010 i zaktualizowane 23 marca 2011 r. stwierdzają jedynie, że preparaty dostępne bez recepty z racji małych dawek i krótkiego czasu stosowania są bezpieczne. Autorzy komunikatów odnośnie bezpieczeństwa FDA nie mogli uwzględnić nowszych badań, które pojawiły się po 2010 r., a które sporo wyjaśniają. Opublikowana w tym roku w „American Journal of Medicine” metaanaliza 11 badań obejmująca ponad milion pacjentów, w tym 62 tys. stosujących PPI, 58 tys. stosujących antagonistów receptora H2 (H2RA – histamine-2 receptor antagonist) oraz prawie 72 tys. ze złamaniem bliższego końca kości udowej potwierdziła nieznaczny wzrost ryzyka złamania przy stosowaniu PPI.5 Dotyczył on złamań we wszystkich lokalizacjach. Dla złamań biodra ryzyko względne (RR – relative risk) wynosiło 1,30 (95% przedział ufności [CI – confidence interwal], 1,19-1,43), dla kręgosłupa RR – 1,56, (95% CI, 1,31-1,85), a w jakimkolwiek innym miejscu RR – 1,16, (95% CI, 1,04-1,30). Sprawa wydaje się więc przesądzona. Równocześnie autorzy tej analizy nie wykazali wpływu antagonistów receptora H2 na ryzyko złamań, sugerując, by u osób z wysokim ryzykiem rozważyć stosowanie H2RA zamiast PPI. Otwiera się więc alternatywna droga terapii.

W żadnej z cytowanych prac nie ma mowy o wzroście ryzyka osteoporozy rozumianej jako spadek T-score poniżej -2,5 SD. Część autorów podkreśla nawet, że nie zmienia się gęstość mineralna kości (BMD – bone mineral density), a rośnie liczba złamań.6 To kolejne pytanie pojawiające się po lekturze publikacji. Być może odpowiedź tkwi w patomechanizmie działania PPI na tkankę kostną, a ten pozostaje w sferze spekulacji. Najczęściej podkreślany wpływ na upośledzenie wchłaniana wapnia przekładałby się na spadek BMD, a tego nie obserwowano. Autorzy innej pracy sugerują zahamowanie resorpcji poprzez blokowanie pompy protonowej osteoklasta.7 Ten bezpośredni wpływ na osteoklasty może mieć istotne znaczenie ze względu na ostatnie obserwacje, że bez resorpcji nie ma prawidłowej odbudowy kości (zjawisko couplingu).8 Tłumaczyłoby to również brak spadku BMD w tej grupie pacjentów.

Ciekawy wydaje się fakt, że ryzyko złamań rośnie w grupie stosujących bisfosfoniany w leczeniu osteoporozy. W cytowanej metaanalizie5 okazało się, że pacjenci otrzymujący bisfosfoniany trzy razy częściej niż dotychczas zgłaszali się do lekarza rodzinnego i otrzymywali leczenie z powodu objawów dyspeptycznych w ciągu pierwszych sześciu miesięcy terapii osteoporozy. Przyjmowanie PPI wynikało więc z działań niepożądanych bisfosfonianów w pierwszym okresie leczenia.

Analizując cytowany artykuł, należy zauważyć, ze opiera się on w większości na pracach retrospektywnie analizujących dane zebrane pierwotnie w innym celu. Autorzy podkreślają tę niedoskonałość kilkakrotnie, sugerując np. wpływ zmiennych zakłócających na otrzymane wyniki. Co do badań prospektywnych to nie należy ich oczekiwać, ponieważ musiałyby obejmować ogromną liczbę osób, aby reprezentować populację generalną i znamienną liczbę złamań.

Podsumowując – wiemy, że ryzyko złamania zależy od dawki dziennej i czasu terapii PPI. We wszystkich badaniach wykazano, że rośnie ono wraz ze wzrostem dawki dziennej i leczeniem powyżej 1-5 lat. Zależy ono od wyjściowego ryzyka, czyli od innych czynników. Ponieważ nie ma terapii wolnej od działań niepożądanych, PPI powinny być stosowane w najmniejszej skutecznej dawce i przez możliwie najkrótszy czas. Czy jednakże to zalecenie nie dotyczy każdego leku? Może więc jest to moment, aby w leczeniu objawów refluksu i dyspepsji więcej wymagać od pacjenta – tak jak to zaproponowali autorzy, opisując pierwszy przypadek. Modyfikacja stylu życia na pewno wpłynie nie tylko na objawy żołądkowe, ale zaowocuje poprawą funkcji układu krążenia, oddechowego, nerwowego itd., zatem może przynieść większe korzyści niż tabletka PPI. Wnioski z tego opracowania powinny być też przestrogą przy planowaniu profilaktycznego stosowania PPI. Takie leczenie jest również powszechne i często wykracza poza wskazania. Alternatywą u osób szczególnie zagrożonych złamaniem i wymagających terapii mogą być antagoniści receptora histaminowego typu 2.

Piśmiennictwo:

1. Boparai V, Rajagopalan J, Triadafilopoulos G. Guide to the use of proton pump inhibitors in adult patients. Drugs 2008;68:925-947.

2. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Podręcznik multimedialny oparty na zasadach EBM. Medycyna Praktyczna. Kraków 2005.

3. Pasternak B, HviidA. Use of proton-pump inhibitors in earlypregnancy and the risk of birthdefects. N Engl J Med 2010;363(22):2114-23.

4. US Food and Drug Administration. Information for healthcare professionals: update to the labeling of clopidogrelbisulfate (marketed as Plavix) to alert healthcare professionals about a drug interaction with omeprazole (marketed as Prilosec and Prilosec OTC). U.S. Department of Health and Human Services, 11/17/2009.

5. Yu EW, Bauer SR, Bain PA, et al. Proton pump inhibitors and risk of fractures: a meta-analysis of 11 international studies. Am J Med 2011 124(6):519-26.

6. Insogna KL. The effect of proton pump-inhibiting drugs on mineral metabolism. Am J Gastroenterol 009;104(suppl 2):S2-S4.

7. Farina C, Gagliardi S. Selective inhibition of osteoclast vacuolar H+-ATPase. Curr Pharm Des 2002;8:2033-2048.

8. Czerwiński E, Borowy P. Farmakoterapia osteoporozy dziś i jutro. Ortopedia Traumatologia Rehabilitacja 2009, vol 11 (Suppl. 2):77-78.

Do góry