Wprowadzenie

Analogi insuliny powstały na bazie natywnego hormonu i zostały opracowane w celu zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa insulinoterapii. Zachowują działanie insuliny, przy czym po podaniu podskórnym mają bliższy fizjologicznemu profil działania i zapewniają większy komfort życia chorym na cukrzycę. Szczególne korzyści z ich stosowania widoczne są u pacjentów stosujących intensywną insulinoterapię, zwłaszcza przy użyciu osobistej pompy insulinowej. Należy jednak pamiętać, że o sukcesie leczenia insuliną i jej analogami decyduje nie tylko rodzaj preparatu, lecz także wiedza pacjenta na temat cukrzycy i jej leczenia, zaakceptowanie przez niego choroby oraz motywacja do podjęcia działań terapeutycznych.

Krótka historia od odkrycia insuliny do analogów insuliny

Historia insulinoterapii rozpoczyna się w 1921 r. Rozpoczęte wówczas prace zespołu badawczego w składzie: F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip i J.J. Macleod, doprowadziły w 1922 r. do odkrycia insuliny, co okazało się milowym krokiem w historii medycyny. Pierwszym człowiekiem, któremu została podana podskórnie insulina, był 14-letni Leonard Thompson.¹ Początkowo insulina musiała być podawana kilkukrotnie w ciągu doby z powodu stosunkowo krótkiego czasu biologicznej aktywności. W 1936 r. wprowadzono insulinę o przedłużonym działaniu typu NPH (neutral protamine Hagedorn; obojętna insulina protaminowa Hagedorna), a w 1953 r. preparat długodziałający typu lente; 20 lat później pojawiły się preparaty insuliny oczyszczonej (monokomponentne), a w 1987 r. dostępne stały się preparaty insuliny ludzkiej zsyntetyzowanej dzięki metodom inżynierii genetycznej.²

Wydłużenie życia chorych na cukrzycę odsłoniło kolejny problem kliniczny, a mianowicie przewlekłe powikłania cukrzycy. Swoiste zmiany na dnie oka (retinopatia cukrzycowa) prowadzą w wyniku naturalnej progresji do zaburzeń widzenia, a zmiany w nerkach (cukrzycowa choroba nerek) – do ich niewydolności, neuropatia znacznie pogarsza komfort życia, a choroby układu krążenia przyczyniają się do przedwczesnego zgonu. Badania DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) dotyczące cukrzycy typu 1 i UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) dotyczące cukrzycy typu 2 jednoznacznie wskazują, że ryzyko rozwoju późnych powikłań cukrzycy związane jest ze złym wyrównaniem metabolicznym.^3,4 Insulinoterapia XX w. opierała się początkowo na preparatach insulin zwierzęcych, a od lat 80. na preparatach insuliny ludzkiej. Wydawało się, że stosowanie insuliny ludzkiej jest optymalną metodą substytucji hormonu. Niestety, niefizjologiczne podskórne wstrzyknięcia insuliny ludzkiej nie pozwalają idealnie odwzorować zmienności endogennej insulinemii. Preparaty szybko- i krótkodziałające insuliny ludzkiej nie działają wystarczająco szybko i krótko. Z kolei preparaty o przedłużonym działaniu typu NPH cechuje duża zmienność wchłaniania, osiąganie zbyt wysokich stężeń pomiędzy 5. a 10. godziną od wstrzyknięcia (szczyt działania) oraz zbyt krótka aktywność biologiczna (około 18 h).⁵ Opóźnienie początku działania i osiągania szczytowego stężenia oraz zbyt długa aktywność preparatu szybkodziałającego insuliny (do 8 h od podania podskórnego) oraz wady preparatu NPH insuliny sprawiają, że nawet w modelu funkcjonalnej intensywnej insulinoterapii trudno jest osiągnąć wartości glikemii odpowiadające kryteriom dobrego wyrównania metabolicznego. Te niedoskonałości stosowanych powszechnie w XX w. preparatów insuliny były powodem stworzenia jej analogów.

Historia kliniczna analogów insuliny rozpoczęła się w 1996 r., kiedy zarejestrowano pierwszy preparat z tej grupy – lispro. Wkrótce po nim zarejestrowano aspart. Z początkiem XXI w., wraz z rejestracją długodziałających analogów insuliny, rozpoczęła się era insulinoterapii analogowej. Pomimo wyższych kosztów tej terapii na świecie obserwuje się coraz szersze stosowanie analogów zarówno w modelu insulinoterapii intensywnej, jak i konwencjonalnej.

Analogi szybko- i krótkodziałające (lispro, aspart, glulizyna)

Szybko- i krótkodziałające analogi insuliny po podaniu podskórnym wchłaniają się szybciej, osiągają w krótszym czasie wyższe stężenie we krwi i działają krócej niż szybkodziałające preparaty insuliny ludzkiej.⁵ Lispro powstał na skutek niewielkiej modyfikacji cząsteczki insuliny, polegającej na zamianie sekwencji dwóch aminokwasów w pozycjach 28 i 29 łańcucha B. W insulinie 28 pozycję łańcucha B zajmuje prolina, 29 natomiast lizyna. W lispro miejsce proliny zajęła lizyna i odwrotnie. Modyfikacja ta zapobiega tworzeniu typowych dla roztworów insuliny cząstek (kompleksów) heksamerycznych. W efekcie wchłanianie lispro z tkanki podskórnej rozpoczyna się po około 15 min od wstrzyknięcia, maksymalne stężenie we krwi osiągane jest po około 45 min, a działanie utrzymuje się do 4 h. Powinowactwo do receptora dla insuliny i działanie tkankowe lispro są podobne do ludzkiej insuliny. Powinowactwo do receptora dla insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF1 – insulin-like growth factor-1) jest nieznacznie wyższe.⁶

Drugi z analogów szybko- i krótkodziałających, aspart, powstał w efekcie zastąpienia proliny w 28 pozycji łańcucha B kwasem asparaginowym. Farmakokinetyka analogu aspart jest zbliżona do lispro. Początek działania następuje między 10. a 20. minutą od wstrzyknięcia podskórnego, maksymalny efekt obserwowany jest około 45 min od podania. Działanie analogu aspart wygasa po 4-5 h od podania. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że powinowactwo insuliny aspart do receptorów dla insuliny i IGF1 jest podobne do insuliny ludzkiej.⁷

Najnowszym szybkodziałającym analogiem insuliny jest glulizyna. W tym analogu modyfikacja cząsteczki insuliny polega na zastąpieniu w łańcuchu B znajdującej się w pozycji 29 lizyny kwasem glutaminowym oraz znajdującego się w pozycji 3 kwasu asparginowego lizyną. Po podaniu podskórnym glulizyna wchłaniana jest nieznacznie szybciej niż dwa pozostałe analogi. W badaniach eksperymentalnych stwierdzono, że glulizyna przy powinowactwie do receptora insulinowego porównywalnym z insuliną ludzką ma nieco większe powinowactwo do receptora dla IGF1.⁸

Modelem insulinoterapii, w którym szybkodziałające analogi są powszechnie stosowane, jest leczenie przy użyciu osobistej pompy insulinowej. Przegląd systematyczny, w którym oceniono właściwości farmakokinetyczne i stabilność fizykochemiczną trzech szybkodziałających analogów insuliny, wykazał, że w terapii przy użyciu osobistej pompy insulinowej najkorzystniejsze parametry fizykochemiczne ma aspart.⁹

Co nam dają analogi szybko- i krótkodziałające w praktyce klinicznej?

Profil działania tych preparatów umożliwia stosowanie ich podskórnie bezpośrednio przed posiłkiem, a w wyjątkowych sytuacjach także w trakcie posiłku lub po nim. Analogi insuliny szybkodziałające zwiększają skuteczność oddziaływania na poposiłkową hiperglikemię i zmniejszają ryzyko hipoglikemii. Umiejętnie prowadzona intensywna insulinoterapia z zastosowaniem tych preparatów zwiększa szansę na uzyskanie optymalnego wyrównania metabolicznego cukrzycy bez równoczesnego zwiększania ryzyka hipoglikemii. Zarówno badania kliniczne, jak i doświadczenia własne wskazują, że zastosowanie szybkodziałających analogów insuliny w modelu intensywnej czynnościowej insulinoterapii wymaga, przy równoczesnym stosowaniu preparatu NPH insuliny jako tzw. bazy, modyfikacji dawkowania względem modelu opartego na insulinach ludzkich.

Duże badania kliniczne oraz przeglądy systematyczne i metaanalizy wskazują, że w porównaniu z insuliną ludzką szybkodziałające analogi insuliny stosowane w intensywnej insulinoterapii przy użyciu wstrzykiwaczy nie wpływają istotnie na poprawę wartości HbA_1c. Równocześnie wskazywane są korzyści pod względem zmniejszenia ryzyka hipoglikemii. U osób leczonych przy użyciu osobistej pompy insulinowej zastosowanie szybkodziałającego analogu insuliny wiąże się z istotną poprawą wyrównania glikemii i redukcją epizodów hipoglikemii.¹⁰

Analogi szybko- i krótkodziałające oraz oparte na nich dwufazowe analogi insuliny to również przydatna broń w walce z poposiłkową hiperglikemią u chorych na cukrzycę typu 2.

Analogi insuliny długodziałające

Dostępne preparaty insuliny ludzkiej o przedłużonym działaniu nie pozwalają na odwzorowanie fizjologicznej podstawowej insulinemii. Niedoskonałości farmakokinetyczne tradycyjnych preparatów insuliny zostały częściowo zniwelowane w długodziałających analogach insuliny. Pierwszym tego typu preparatem zarejestrowanym do powszechnego użycia była glargina. Powstała ona przez wydłużenie łańcucha B insuliny o dwie argininy oraz zastąpienie w pozycji 21 łańcucha A asparaginy glicyną. Taka modyfikacja zmieniła punkt izoelektryczny cząsteczki, a także jej pH – z 5,4 na 6,7. W efekcie, klarowna w kwaśnym środowisku glargina po podaniu podskórnym tworzy w fizjologicznym pH mikroprecypitaty. W następstwie tego zjawiska glargina uwalniana jest z tkanki podskórnej wolno i stabilnie, dając 24-godzinny, bezszczytowy profil działania. Glargina łączy się z receptorem dla insuliny i wywołuje podobny efekt jak naturalny hormon. Zjawiskiem budzącym początkowo niepokój było duże powinowactwo tego analogu do receptora dla IGF1. W badaniach eksperymentalnych stwierdzono, że potencjał mitogenny glarginy jest aż 6-8 razy większy niż insuliny ludzkiej. W kolejnych badaniach wykazano, że cząsteczka glarginy w warunkach in vivo rozpada się szybko do dwóch metabolitów, które nie mają takich właściwości.^11,12

Kolejnym analogiem insuliny o długim czasie działania jest detemir. Modyfikacja cząsteczki insuliny polega w tym analogu na usunięciu ostatniego aminokwasu – tyrozyny – z łańcucha B i dołączeniu w tym miejscu 14-węglowego wolnego kwasu tłuszczowego. Taka modyfikacja powoduje tworzenie kompleksów z białkami osocza i stopniowe, powolne uwalnianie cząsteczki o właściwościach insuliny. Badania eksperymentalne i kliniczne wskazują, że detemir oddziałuje na receptor dla insuliny z podobną siłą jak insulina ludzka. Natomiast, co istotne, nie ma zwiększonego potencjału mitogennego, gdyż ma mniejsze niż insulina ludzka powinowactwo do receptora dla IGF1.¹³

Co nam dają analogi długodziałające insuliny w praktyce klinicznej?

W trakcie stosowania intensywnej insulinoterapii analogi insuliny o długim czasie działania pozwalają na odtworzenie podstawowej insulinemii przy komforcie jednorazowego podania podskórnego w ciągu doby. Dzięki bezszczytowemu działaniu preparaty te nie tylko lepiej imitują fizjologiczną, podstawową insulinemię, ale równocześnie zmniejszają ryzyko hipoglikemii. Dotychczasowe doświadczenia wskazują, że długodziałające analogi insuliny skuteczniej niż preparaty insuliny NPH zwalczają poranną hiperglikemię będącą następstwem tzw. efektu brzasku. Doświadczenia własne wskazują, że u niektórych chorych na cukrzycę z bezwzględnym niedoborem insuliny dobową dawkę długodziałającego analogu insuliny należy podzielić na dwa wstrzyknięcia (poranne i wieczorne), aby osiągnąć lepsze efekty terapeutyczne w zakresie wartości glikemii.