Przeglądy systematyczne i metaanalizy badań klinicznych wskazują, że w porównaniu z insuliną NPH stosowanie długodziałających analogów insuliny u osób z cukrzycą typu 1 wiąże się z obniżeniem wartości HbA1c i istotnie mniejszym ryzykiem hipoglikemii nocnych oraz epizodów ciężkiej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą typu 2 nie obserwowano poprawy w zakresie parametru kontroli metabolicznej (HbA1c), jednak podobnie jak u chorych na cukrzycę typu 1 stwierdzono istotnie mniejsze ryzyko hipoglikemii.14,15

Częstym problemem klinicznym u chorych na cukrzycę typu 2, a niejednokrotnie także u chorych na cukrzycę typu 1, jest nadwaga i otyłość. Insulinoterapia sprzyja przyrostowi masy ciała, w tym przede wszystkim zwiększeniu masy tłuszczowej.3,4 W wielu badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie detemiru u osób z nadmierną masą ciała wpływało na jej zmniejszenie. Co ciekawe, efekt ten był tym wyraźniejszy, im wyższa była wyjściowa masa ciała. Zjawiska tego nie można wytłumaczyć redukcją epizodów hipoglikemii, gdyż obserwowano je również w badaniach, w których nie odnotowywano takiego efektu. Ponadto inne analogi insuliny zmniejszają ryzyko hipoglikemii, nie powodując przy tym zmniejszenia masy ciała. Być może takie działanie detemiru związane jest z jego dystrybucją – budowa jego cząsteczki decyduje o większym efekcie wątrobowym niż obwodowym. Kolejna hipoteza zakłada, że detemir może mieć inny wpływ niż insulina na centralny układ nerwowy. Najbardziej logicznym wytłumaczeniem wpływu detemiru na masę tłuszczową ciała wydaje się jednak jego zmniejszone powinowactwo do receptora dla IGF1. Wiązanie insuliny z receptorem dla IGF1 odgrywa kluczową rolę w zjawiskach hipertrofii i hiperplazji adipocytów.

Metaanaliza badań, której celem było porównanie glarginy i detemiru w terapii cukrzycy typu 2, wykazała podobną skuteczność długodziałających analogów w zwalczaniu hiperglikemii. W przypadku detemiru konieczne było jednak stosowanie większych dawek dla osiągnięcia podobnych celów glikemicznych i częściej zachodziła konieczność zastosowania dwóch wstrzyknięć. Z drugiej strony, stosowanie detemiru wiązało się z istotnie mniejszym przyrostem masy ciała.16

Dwufazowe analogi insuliny

Wzorując się na klasycznych mieszankach insuliny, stworzono dwufazowe preparaty zawierające jej szybkodziałające analogi. Zastosowanie w praktyce klinicznej mają dotychczas następujące mieszanki analogowe: 25% lispro i 75% zawiesiny protaminowej lispro; 50% lispro i 50% zawiesiny protaminowej lispro; 30% aspart rozpuszczalnego i 70% aspart krystalizowanego z protaminą; 50% aspart rozpuszczalnego i 50% aspart krystalizowanego z protaminą. Mieszanki te są zawiesiną analogu szybkodziałającego insuliny, odpowiednio lispro i aspart, z komponentą o przedłużonym działaniu w efekcie połączenia z cząsteczkami protaminy. Dwufazowe analogi insuliny znalazły zastosowanie przede wszystkim u chorych na cukrzycę typu 2. Poprawa profilu wchłaniania sprawia, że nawet u otyłych pacjentów mogą być one podawane bezpośrednio przed posiłkiem, co pozwala osiągnąć niższe wartości poposiłkowej glikemii, nie zwiększając przy tym ryzyka hipoglikemii. Z doświadczeń klinicznych wynika, że w modelach leczenia z użyciem dwufazowych analogów insuliny edukacja pacjenta powinna przebiegać nieco inaczej niż u pacjentów stosujących mieszanki insuliny ludzkiej. Odrębności dotyczą nie tylko szczegółów technicznych podawania preparatów, ale przede wszystkim nawyków żywieniowych. Przyspieszone wchłanianie i brak dwuszczytowego profilu działania dwufazowych analogów insuliny umożliwia ich podawanie bezpośrednio przed posiłkiem i pozwala na wyeliminowanie dodatkowych przekąsek pomiędzy głównymi posiłkami.17,18

Który model terapii opartej na analogach insuliny jest optymalny w cukrzycy typu 2?

Na to pytanie udzielono odpowiedzi w kilkudziesięciu badaniach klinicznych. Przegląd systematyczny 53 randomizowanych, kontrolowanych badań z udziałem ponad 32 tys. chorych na cukrzycę typu 2 wskazuje, że najskuteczniejszym modelem w zakresie poprawy kontroli glikemii jest metoda z zastosowaniem analogu długodziałającego jako tzw. bazy i analogu szybkodziałającego w postaci przedposiłkowych bolusów. Drugie miejsce zajął model oparty na dwufazowych analogach insuliny.19 Potwierdzają to wyniki obserwacyjnego badania A1chieve, które objęło ponad 66 tys. chorych na cukrzycę typu 2. Badanie A1chieve wskazuje także, że u chorych z niewyrównaną metabolicznie cukrzycą typu 2, zarówno leczonych wcześniej doustnymi lekami przeciwhiperglikemicznymi, jak i insuliną ludzką, stosowanie analogów insuliny pozwala zredukować HbA1c po 6 miesiącach o ok. 2% (z 9,5% na 7,4%). Terapia jest bezpieczna, gdyż nie zwiększa ryzyka hipoglikemii w grupie rozpoczynającej insulinoterapię, a u osób wcześniej leczonych insuliną nawet je zmniejsza.20

Aspekt bezpieczeństwa analogów insuliny

Zagadnienie bezpieczeństwa insulinoterapii wiąże się przede wszystkim z ryzykiem hipoglikemii. W porównaniu z terapią opartą na preparatach insuliny ludzkiej leczenie analogami insuliny związane jest z mniejszym ryzykiem wystąpienia hipoglikemii zarówno u chorych na cukrzycę typu 1, jak i typu 2.10,14,15 W 2009 r. w europejskim czasopiśmie „Diabetologia” opublikowano 4 prace dotyczące związku terapii glarginą z ryzykiem nowotworów.21-24 Wydarzenie to wznieciło gorącą dyskusję nad bezpieczeństwem tej terapii. Kolejne publikacje naukowe wskazują jednak, że zarzuty są bezpodstawne i nie w pełni uzasadnione.25,26 Związek pomiędzy cukrzycą a nowotworami jest znany od dawna. Dotyczy przede wszystkim chorych na cukrzycę typu 2, u podłoża której leży zjawisko insulinooporności i hiperinsulinemii. Insulina obok działania metabolicznego ma działanie mitogenne. U osób predysponowanych genetycznie wieloletnie narażenie na ponadfizjologiczne stężenie insuliny może sprzyjać karcinogenezie. Ponadto sama cukrzyca i zmiany indukowane hiperglikemią charakteryzowane są jako przewlekły proces zapalny, który w nowotworzeniu odgrywa istotną rolę. Istnieją dowody naukowe, że terapia związana zarówno z endogenną, jak i egzogenną hiperinsulinemią zwiększa ryzyko nowotworów. Według Ruitera i wsp. terapia oparta na analogach insuliny wiąże się z mniejszym ryzykiem nowotworzenia niż terapia preparatami insuliny ludzkiej. W populacji holenderskiej u osób leczonych glarginą ryzyko jakiegokolwiek nowotworu było mniejsze niż u chorych na cukrzycę stosujących insulinę ludzką (wskaźnik ryzyka [HR] 0,75; 95% przedział ufności [CI]: 0,71-0,80). Jedynie ryzyko raka piersi było większe (HR 1,58, 95% CI:1,22-2,05).26 Dla ostatecznego zdefiniowania bezpieczeństwa leczenia glarginą konieczne jest przeprowadzenie badań opartych na wieloletniej obserwacji. Trudno jest bowiem oceniać po kilku latach zjawiska, które z założenia definiowane są jako procesy trwające kilkanaście czy kilkadziesiąt lat. O bezpieczeństwie leku w zakresie mitogennego działania świadczą wyniki badań u kobiet w ciąży. Zarówno detemir, jak i glargina stosowane były u ciężarnych z cukrzycą i nie wykazano ich negatywnego wpływu na płód.27

Podsumowanie

Miniony wiek to lata doświadczeń i udoskonalania technik insulinoterapii z wykorzystaniem preparatów insuliny. Insulinoterapia XXI wieku charakteryzuje się coraz szerszym stosowaniem analogów insuliny. Znaczenie normoglikemii w prewencji przewlekłych powikłań cukrzycy i ograniczenie niekorzystnych następstw epizodów hipoglikemii to dwa zasadnicze argumenty wskazujące na celowość terapii opartej na analogach insuliny. W Polsce obecne działania rządu ograniczają dostępność analogów insuliny, których ceny uzależniają terapię od możliwości finansowych pacjenta. Tak więc nie wskazania medyczne, lecz zamożność chorego na cukrzycę będą warunkowały model insulinoterapii.

Do góry