Komentarz

Powikłania krwotoczne są typowym problemem, który może wystąpić w czasie stosowania doustnych antagonistów witaminy K (VKA) i leków antyagregacyjnych. Szacuje się, że poważne krwawienie wystąpi u ok. 10% pacjentów stosujących przez 6-12 miesięcy potrójną terapię przeciwzakrzepową, na którą składają się VKA i dwa leki antyagregacyjne. Krwawienie zewnątrzotrzewnowe jest jednak bardzo rzadkim powikłaniem rozpoznawanym u ok. 0,6% chorych (najczęściej >65. r.ż.) przyjmujących leki przeciwzakrzepowe. Takie krwawienie najczęściej obserwuje się po cewnikowaniu tętnicy udowej lub po urazie miednicy bądź okolicy lędźwiowej. Rzadsze przyczyny krwawienia zewnątrzotrzewnowego to pęknięcie tętniaka tętnicy krezkowej, jajnikowej lub nerkowej albo uszkodzenie naczynia w czasie operacji, a kazuistyką są uszkodzenia naczynia przez nowotwór złośliwy, np. raka nerki. Takie powikłanie krwotoczne opisywano także u osób z chorobą von Willebranda (łagodna skaza krwotoczna stwierdzana u ok. 1% populacji ogólnej) lub, rzadziej, u osób z niedoborem czynnika krzepnięcia IX lub X, a także z zespołem antyfosfolipidowym. Krwawienie bez uchwytnej przyczyny, tzw. spontaniczne (samoistne) krwawienie zewnątrzotrzewnowe, stwierdza się najczęściej u pacjentów leczonych przeciwzakrzepowo za pomocą VKA w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami antyagregacyjnymi oraz u chorych ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych przewlekle hemodializami.

U pacjenta z krwawieniem zewnątrzotrzewnowym rokowanie zależy od właściwego i szybkiego ustalenia rozpoznania, co nie jest łatwe. Początkowe objawy są zazwyczaj dyskretne i obejmują tachykardię, hipotensję przejściowo poprawiającą się po podaniu dożylnym płynów, ból brzucha lub okolicy lędźwiowej i niewielkiego stopnia niedokrwistość. Zwraca się uwagę, że samoistne krwawienie zewnątrzotrzewnowe jest często poprzedzone niewielkim urazem naczynia, np. w czasie uprawiania sportu. Co ciekawe, w 50% przypadków w wywiadzie pojawia się informacja o napadowym kaszlu lub epizodzie wymiotów, którym przypisuje się mechanizm sprawczy, tj. niewielkie uszkodzenie na poziomie włośniczek, co w przypadku upośledzonej krzepliwości krwi, typowo u osób w podeszłym wieku, może doprowadzić do wtórnego uszkodzenia ściany większego naczynia i stopniowego gromadzenia się coraz większych ilości krwi w przestrzeni zewnątrzotrzewnowej.

Leczenie krwawienia zewnątrzotrzewnowego jest zwykle zachowawcze. W wybranych przypadkach, najczęściej gdy powikłanie jest wynikiem jatrogennego uszkodzenia naczynia, stosuje się techniki endowaskularne, takie jak embolizacja wewnątrztętnicza i założenie stentgraftu, lub metody chirurgii otwartej. Część badaczy uważa, że wskazaniem do leczenia inwazyjnego powinna być niestabilność hemodynamiczna mimo przetoczenia 4 lub więcej jednostek krwi w ciągu 24 h. Krwawienie zewnątrzotrzewnowe kończy się zgonem w ok. 12% przypadków, ale rokuje znacznie lepiej niż udar krwotoczny mózgu, obciążony ryzykiem zgonu sięgającym 50%.

Przedstawiony przypadek samoistnego krwawienia zewnątrzotrzewnowego u 73-letniej pacjentki stosującej warfarynę (z powodu migotania przedsionków), klopidogrel i kwas acetylosalicylowy (z powodu wszczepienia stentu powlekanego do tętnicy wieńcowej 6 miesięcy wcześniej) dobrze odzwierciedla problemy związane z tym powikłaniem. Mało charakterystyczne, stopniowo narastające objawy krwawienia zewnątrzotrzewnowego zostały zdominowane u tej pacjentki przez rzadką jego manifestację – neuropatię udową. Przebiegała ona z narastającym bólem w górnej części przedniej powierzchni uda i upośledzeniem chodu z charakterystycznym utrzymywaniem kończyny dolnej w zgięciu w stawie kolanowym i z zewnętrzną rotacją w stawie biodrowym, aż do znacznych parastezji i bólu wymagającego stosowania opioidowych leków przeciwbólowych. Zwraca uwagę, że przy przyjęciu ciśnienie tętnicze było prawidłowe, nie występowała tachykardia (stosowanie β-adrenolityków – w opisywanym przypadku był to metoprolol – zmniejsza początkowo częstość występowania tachykardii, ograniczając znaczenie tego objawu klinicznego krwawienia), a stężenie hemoglobiny było prawidłowe, jednak już po 24 h obniżyło się o 3 g/dl, nadal bez hipotensji. W ponad 90% przypadków takie zmniejszenie stężenia hemoglobiny oznacza krwawienie. Najczęściej, choć nie zawsze, jest to krwawienie do przewodu pokarmowego.

Ważną, choć z pozoru banalną zasadą dotyczącą postępowania w przypadku każdego pacjenta leczonego przeciwzakrzepowo za pomocą VKA, zgłaszającego się do szpitala z powodu niejasnych objawów lub zaostrzenia jakiejkolwiek choroby, jest konieczność oznaczenia INR przy przyjęciu. Tak zrobiono w omawianym przypadku. Błędem jest opieranie się na niedawno oznaczonej wartości tego wskaźnika. Założenie, że skoro wcześniej INR był stabilny i w pożądanym zakresie, to pacjentowi można podać zwykle stosowaną dawkę VKA bez kontroli INR, jest niewłaściwe. W rzeczywistości w danej chwili INR może być już wysoki, a wówczas takie postępowanie grozi nasileniem krwawienia dotąd nierozpoznanego lub pojawieniem się tego powikłania. Przykładem takiej sytuacji był konsultowany przeze mnie przed paroma miesiącami przypadek pacjenta w podeszłym wieku stosującego przewlekle VKA. Po przyjęciu pacjenta do szpitala z powodu nasilenia niewydolności serca podano mu taką samą dawkę leku jak codziennie, a po 2 godz., gdy dostępny był już wynik badania, okazało się, że INR wynosi 5. Godzinę później pacjent stracił przytomność, rozpoznano krwawienie wewnątrzczaszkowe, a nazajutrz pacjent zmarł z tego powodu. Podsumowując, u pacjenta stosującego VKA, gdy jego stan uzasadnia przyjęcie do szpitala, nie należy podawać leków wpływających na hemostazę bez aktualnej oceny jej parametrów.

W omawianym przypadku zadecydowano o odstawieniu warfaryny i kwasu acetylosalicylowego oraz o kontynuacji leczenia klopidogrelem. Ta kwestia może budzić kontrowersje. Co do strategii postępowania, rozważając włączenie VKA po poważnym powikłaniu krwotocznym, warto oprzeć się na podziale sytuacji klinicznych na 3 grupy, w których sugeruje się odmienne czasy ponownego włączenia VKA. Grupa 1. obejmuje krwawienia samoograniczające się lub możliwe do wyleczenia, w których przerwa w antykoagulacji może wynosić 1-2 tygodnie; grupa 2. to krwawienia niemożliwe lub trudne do wyleczenia, które zwykle ustają z upływem czasu (np. krwawienie zewnątrzotrzewnowe) i w których przerwa w antykoagulacji wynosi zwykle 4-6 tygodni; grupa 3. obejmuje krwawienia, które zwykle nie ustają z upływem czasu, np. związane z koagulopatią lub skazą płytkową, gdy zwykle nie włącza się VKA (poza indywidualnymi przypadkami, gdy ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego jest znacznie większe niż ryzyko krwawienia).

U przedstawionej pacjentki ryzyko zakrzepowo-zatorowe wynosi 4 w skali CHA₂DS₂-VASc (1 [F – female, płeć żeńska] + 1 [D – diabetes, cukrzyca] + 1 [A – age, wiek między 65. a 74. r.ż.] + 1 [V – vascular, choroba naczyniowa] = 4 pkt), co stanowi wskazanie (2 punkty lub więcej) do stosowania VKA, przy czym trzeba pamiętać, że antykoagulacja zmniejszy ryzyko udaru niedokrwiennego średnio o 70%. Ponowne włączenie warfaryny może zatem przynieść korzyści. Wydaje się, że po jednym poważnym powikłaniu krwotocznym nie należy z góry stwierdzać, że pacjent nie kwalifikuje się do dalszego leczenia przeciwzakrzepowego, chyba że on sam, będąc świadomym zwiększonego ryzyka powikłań zatorowych na podstawie informacji udzielonych przez lekarza prowadzącego, zadecyduje o przerwaniu terapii VKA. Trzeba jednak przyznać, że w przypadku pacjentów z napadowym migotaniem przedsionków, bez incydentu niedokrwienia mózgu, z jednym punktem za cukrzycę w starej skali CHADS₂, wielu lekarzy (jak w omawianym przypadku) pragmatycznie odstępuje od ponownego włączenia VKA, jeśli podczas ich stosowania wystąpiło poważne krwawienie, mimo że wartości INR mieściły się w zakresie terapeutycznym (w tym przypadku INR wynosił 3). Niewątpliwie taką decyzję należy przedyskutować z pacjentem. Grupa Robocza ds. Zakrzepicy działająca w ramach European Society of Cardiology (ESC) pod kierownictwem prof. G.Y. Lipa zaleca, aby u większości chorych bez ostrego zespołu wieńcowego, z wszczepionym stentem powlekanym do tętnicy wieńcowej stosowanie potrójnej terapii przeciwzakrzepowej ograniczyć do 6 miesięcy, a potem utrzymywać do 12. miesiąca od zabiegu skojarzoną terapię VKA i klopidogrelem. W okresie potrójnej terapii sugeruje się oznaczanie INR co 1-2 tygodnie i utrzymywanie go w przedziale między 2 a 2,5. W omawianym przypadku słusznie uznano, że po 6 miesiącach najlepiej będzie pozostawić klopidogrel, aby zmniejszyć ryzyko zakrzepicy w stencie i innych incydentów wieńcowych u chorej z cukrzycą i chorobą wieńcową.

Warto skomentować także sposób przywracania sprawności układu krzepnięcia po stwierdzeniu poważnego incydentu krwotocznego. Zawsze należy szybko znormalizować parametry hemostazy. Zaleca się podanie 5 mg witaminy K dożylnie, maksymalnie 10 mg, i taką dawkę zastosowano w opisanym przypadku; lek podany drogą doustną lub podskórną działa znacznie wolniej. Większe dawki mogą wywołać oporność na VKA, jeśli włącza się VKA po krwawieniu. Zaleca się kontrolę INR co 6-12 h, aż do uzyskania normalizacji tego wskaźnika, czyli wartości <1,2. Podanie 5 mg witaminy K dożylnie powoduje spadek INR już po 2 h, a po 16-24 h u 3/4 chorych INR będzie wynosić <1,5. Szacuje się, że przy INR <4 dawka 5 mg witaminy K powinna u 95% pacjentów obniżyć INR do <1,3 w ciągu 48 h. Szybka korekta INR wymaga podania osocza świeżo mrożonego, jeśli niedostępny jest preparat czynników zespołu protrombiny, których podanie jest drogim, ale lepszym sposobem postępowania, ponieważ powoduje normalizację INR w ciągu kilku godzin. Zastosowanie osocza świeżo mrożonego (zalecana dawka 15 ml/kg) oznacza kilkugodzinny wlew dość dużej objętości płynu (średnio 1 l) oraz wiąże się z ryzykiem zakażenia wirusowego i ostrego uszkodzenia płuc (TRALI – transfusion-related acute lung injury). Warto pamiętać, że 1 ml osocza świeżo mrożonego na kg wydłuża czas protrombinowy tylko o 1-2%. Rekombinowany aktywny czynnik VII stosuje się, jeśli krwawienie zagraża życiu i utrzymuje się mimo stosowania osocza świeżo mrożonego (lub preparatu czynników zespołu protrombiny).

Opisany przypadek można podsumować następująco:

1. U pacjenta leczonego VKA w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami antyagregacyjnymi objawy narastającego bólu brzucha lub przedniej części uda powinny skłonić do wykonania badań obrazowych mających na celu wykluczenie krwawienia zewnątrzotrzewnowego. Prawidłowe lub nieznacznie obniżone stężenie hemoglobiny (ok. 10 g/dl) nie wyklucza istotnego krwawienia, które nierozpoznane może być wkrótce przyczyną zgonu.

2. U pacjenta leczonego VKA w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami antyagregacyjnymi konieczne jest oznaczenie INR przy przyjęciu do szpitala. Krwawienie, w tym krwawienie zewnątrzotrzewnowe, może wystąpić spontanicznie, gdy INR mieści się w przedziale 2-3. Cechy krwawienia są wskazaniem do szybkiej normalizacji INR.