NowoŚci w praktyce

Amlodypina czy hydrochlorotiazyd w skojarzeniu z ACE-I?

dr n. med. Sławomir Katarzyński

Opis ba­da­nia

Cel badania

Ce­lem ba­da­nia AC­COM­PLISH (Avo­iding Car­dio­va­scu­lar events thro­ugh COM­bi­na­tion the­ra­py in Pa­tients LI­ving with Sy­sto­lic Hy­per­ten­sion) by­ło po­rów­na­nie sku­tecz­no­ści i bez­pie­czeń­stwa le­cze­nia nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go za po­mo­cą sko­ja­rze­nia am­lo­di­pi­ny z be­na­ze­pri­lem i hy­dro­chlo­ro­tia­zy­du z be­na­ze­pri­lem. Mia­ło ono zwe­ry­fi­ko­wać hi­po­te­zę o wyż­szo­ści am­lo­di­pi­ny nad hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem sto­so­wa­nych w sko­ja­rze­niu z tym sa­mym in­hi­bi­to­rem kon­wer­ta­zy an­gio­ten­sy­ny w gru­pie cho­rych wy­so­kie­go ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym.

Metodologia

Łącz­nie do pró­by za­kwa­li­fi­ko­wa­no 11 506 cho­rych i lo­so­wo przy­dzie­lo­no ich do jed­nej z dwóch grup te­ra­peu­tycz­nych. Bli­sko po­ło­wa ba­da­nych by­ła oty­ła, 60% osób cho­ro­wa­ło na cu­krzy­cę, 23% prze­by­ło wcze­śniej za­wał ser­ca, a 36% pod­da­no w prze­szło­ści re­wa­sku­la­ry­za­cji. Spo­śród 97% cho­rych le­czo­nych hi­po­ten­syj­nie przed roz­po­czę­ciem ba­da­nia tyl­ko u 37,3% war­to­ści ci­śnie­nia utrzy­my­wa­ły się na po­żą­da­nym po­zio­mie (<140/90 mmHg).

Te­ra­pię w ra­mach ba­da­nia roz­po­czy­na­no od sto­so­wa­nia raz dzien­nie w jed­nej gru­pie 5 mg am­lo­di­pi­ny w sko­ja­rze­niu z 20 mg be­na­ze­pri­lu, a w dru­giej 12,5 mg hy­dro­chlo­ro­tia­zy­du w sko­ja­rze­niu z 20 mg be­na­ze­pri­lu. Po mie­sią­cu w obu gru­pach po­dwo­jo­no daw­kę be­na­ze­pri­lu. Na­stęp­nie, je­śli by­ło to ko­niecz­ne, zwięk­sza­no daw­kę dru­gie­go le­ku – hy­dro­chlo­ro­tia­zy­du do 25 mg i am­lo­di­pi­ny do 10 mg – by osią­gnąć do­ce­lo­we war­to­ści ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go (<140/90 mmHg al­bo <130/80 mmHg u cho­rych na cu­krzy­cę lub z dys­funk­cją ne­rek). Po upły­wie ko­lej­ne­go mie­sią­ca do te­ra­pii moż­na by­ło włą­czyć in­ne le­ki, tj. α­-ad­re­no­li­ty­ki, β­-ad­re­no­li­ty­ki, klo­ni­dy­nę i spi­ro­no­lak­ton. Za­do­wa­la­ją­cą kon­tro­lę ci­śnie­nia wy­łącz­nie za po­mo­cą le­ków te­sto­wych osią­gnię­to u bli­sko 80% cho­rych. Spo­śród po­zo­sta­łych te­ra­pię prze­ciw­nad­ci­śnie­nio­wą za po­mo­cą jed­ne­go do­dat­ko­we­go le­ku sto­so­wa­ło ok. 16,5% pa­cjen­tów w gru­pie otrzy­mu­ją­cej am­lo­di­pi­nę i be­na­ze­pril oraz 14,4% w gru­pie otrzy­mu­ją­cej be­na­ze­pril i hy­dro­chlo­ro­tia­zyd, a za po­mo­cą dwóch do­da­nych le­ków od­po­wied­nio 15% i 16,2%. Po­za tym 68% cho­rych sto­so­wa­ło rów­nież le­ki hi­po­li­pe­mi­zu­ją­ce, 47% β-ad­re­no­li­ty­ki, a 64% le­ki an­ty­agre­ga­cyj­ne.

Ba­da­nie prze­rwa­no po po­nad 30-mie­sięcz­nej ob­ser­wa­cji. Le­cze­nie am­lo­di­pi­ną z be­na­ze­pri­lem za­owo­co­wa­ło więk­szą re­duk­cją ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go w po­rów­na­niu z hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem i be­na­ze­pri­lem – po 30 mie­sią­cach ba­da­nia róż­ni­ca ta wy­no­si­ła 0,9 mmHg dla ci­śnie­nia skur­czo­we­go i 1,1 mmHg dla ci­śnie­nia roz­kur­czo­we­go (p<0,001).

Wyniki

W gru­pie le­czo­nej am­lo­di­pi­ną z be­na­ze­pri­lem w po­rów­na­niu z gru­pą le­czo­ną hy­dro­chlo­ro­tia­zy­dem z be­na­ze­pri­lem od­no­to­wa­no 20% mniej­szą czę­stość wy­stę­po­wa­nia zda­rzeń kli­nicz­nych skła­da­ją­cych się na pierw­szo­rzę­do­wy zło­żo­ny pa­ra­metr oce­ny koń­co­wej (zgon z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, udar mó­zgu, za­wał ser­ca, re­wa­sku­la­ry­za­cja tęt­nic wień­co­wych, ho­spi­ta­li­za­cja z po­wo­du nie­sta­bil­nej cho­ro­by wień­co­wej, za­trzy­ma­nie krą­że­nia ze sku­tecz­ną re­ani­ma­cją [9,6% zda­rzeń vs 11,8%, p<0,001]). Istot­ne sta­ty­stycz­nie róż­ni­ce od­no­to­wa­no dla wszyst­kich po­szcze­gól­nych skła­do­wych zło­żo­ne­go pa­ra­me­tru oce­ny koń­co­wej z wy­jąt­kiem umie­ral­no­ści z przy­czyn ser­co­wo­-na­czy­nio­wych, uda­ru mó­zgu i przy­pad­ków sku­tecz­nej re­ani­ma­cji po na­głym za­trzy­ma­niu krą­że­nia. Ana­li­za pod­grup wy­ka­za­ła, że u osób w po­de­szłym wie­ku, nie­za­leż­nie od płci i współ­ist­nie­nia cu­krzy­cy, wię­cej ko­rzy­ści przy­no­si sto­so­wa­nie am­lo­di­pi­ny w sko­ja­rze­niu z be­na­ze­pri­lem niż hy­dro­chlo­ro­tia­zy­du z be­na­ze­pri­lem. Je­śli cho­dzi o dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne, za­ob­ser­wo­wa­no częst­sze wy­stę­po­wa­nie obrzę­ków ob­wo­do­wych w gru­pie le­czo­nej am­lo­di­pi­ną w po­rów­na­niu z gru­pą sto­su­ją­cą hy­dro­chlo­ro­tia­zyd (31,2% vs 13,4%).

Wnioski

Re­asu­mu­jąc, wy­ni­ki ba­da­nia AC­COM­PLISH udo­wod­ni­ły, że le­cze­nie nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go z wy­ko­rzy­sta­niem am­lo­di­pi­ny w sko­ja­rze­niu z be­na­ze­pri­lem jest sku­tecz­niej­sze i przy­no­si więk­sze ko­rzy­ści kli­nicz­ne niż te­ra­pia za po­mo­cą hy­dro­chlo­ro­tia­zy­du z be­na­ze­pri­lem.

Opra­co­wa­no na pod­sta­wie: Ja­mer­son K, We­ber AW, Ba­kris GL, et al.: Be­na­ze­pril plus Am­lo­di­pi­ne or Hy­dro­chlo­ro­thia­zi­de for Hy­per­ten­sion in High­-Risk Pa­tients. NEJM 2008;359:2417-28.

Komentarz

prof. dr med. Andrzej Januszewicz i lek. Aleksander Prejbisz, Klinika Nadciśnienia Tętniczego, Instytut Kardiologii, Warszawa

Small 30 opt

prof. dr med. Andrzej Januszewicz

Small prejbisz aleksander opt

lek. Aleksander Prejbisz

Wy­ni­ki ba­dań epi­de­mio­lo­gicz­nych wska­zu­ją, że do­ce­lo­we war­to­ści ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go uzy­ski­wa­ne są u nie­wiel­kie­go od­set­ka cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym. W ba­da­niu WO­BASZ prze­pro­wa­dzo­nym w Pol­sce w la­tach 2003-2005 od­se­tek cho­rych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym, u któ­rych ci­śnie­nie tęt­ni­cze by­ło niż­sze niż 140/90 mmHg, wy­no­sił 14,1%.1 W prze­pro­wa­dzo­nych ba­da­niach stwier­dzo­no tak­że, że od­se­tek osób z pra­wi­dło­wą kon­tro­lą ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go mo­że być jesz­cze niż­szy wśród cho­rych na cu­krzy­cę ty­pu 2, u któ­rych do­ce­lo­we war­to­ści ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go wy­no­szą <130/80 mmHg.2,3 Przed­sta­wio­ne da­ne wska­zu­ją na ko­niecz­ność po­szu­ki­wa­nia opty­mal­nych sche­ma­tów te­ra­pii po­pra­wia­ją­cych sku­tecz­ność le­cze­nia hi­po­ten­syj­ne­go, szcze­gól­nie w gru­pie cho­rych cha­rak­te­ry­zu­ją­cych się wy­so­kim i bar­dzo wy­so­kim ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym.

Na prze­ło­mie mar­ca i kwiet­nia 2008 r. pod­czas zjaz­du Ame­ri­can Col­le­ge of Car­dio­lo­gy w Chi­ca­go ogło­szo­no, a na­stęp­nie pod ko­niec ubie­głe­go ro­ku opu­bli­ko­wa­no w „New En­gland Jo­ur­nal of Me­di­ci­ne” wy­ni­ki du­że­go ba­da­nia AC­COM­PLISH. Je­go ce­lem by­ło wy­ka­za­nie, czy le­cze­nie sko­ja­rzo­ne in­hi­bi­to­rem kon­wer­ta­zy an­gio­ten­sy­ny i an­ta­go­ni­stą wap­nia (be­na­ze­pril + am­lo­di­pi­na) w po­rów­na­niu z le­cze­niem sko­ja­rzo­nym in­hi­bi­to­rem kon­wer­ta­zy an­gio­ten­sy­ny i diu­re­ty­kiem tia­zy­do­wym (be­na­ze­pril + hy­dro­chlo­ro­tia­zyd) przy­no­si lep­sze efek­ty w zmniej­sza­niu czę­sto­ści zda­rzeń ser­co­wo­-na­czy­nio­wych.4,5

Do ba­da­nia włą­czo­no chorych z nad­ci­śnie­niem tęt­ni­czym, na­le­żą­cych do gru­py wy­so­kie­go ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go. Do­dat­ko­wo u osób za­kwa­li­fi­ko­wa­nych do ba­da­nia mu­siał wy­stę­po­wać je­den z po­niż­szych czyn­ni­ków: cho­ro­ba wień­co­wa w wy­wia­dzie, prze­by­ty za­wał ser­ca, re­wa­sku­la­ry­za­cja, udar mó­zgu, prze­wle­kła cho­ro­ba ne­rek, cho­ro­ba tęt­nic ob­wo­do­wych, prze­rost le­wej ko­mo­ry ser­ca lub cu­krzy­ca ty­pu 2. Śred­ni wiek cho­rych wy­no­sił 68 lat.

Oma­wia­ne ba­da­nie za­koń­czo­no wcze­śniej, niż pier­wot­nie za­pla­no­wa­no, ze wzglę­du na osią­gnię­cie za­ło­żo­nych w pro­to­ko­le ba­da­nia istot­nych róż­nic w czę­sto­ści zda­rzeń ser­co­wo­-na­czy­nio­wych po­mię­dzy po­rów­ny­wa­ny­mi gru­pa­mi.

Wy­ni­ki oma­wia­ne­go ba­da­nia są waż­ne z kil­ku po­wo­dów. W do­tych­czas za­koń­czo­nych ba­da­niach po­rów­nu­ją­cych sche­ma­ty te­ra­pii hi­po­ten­syj­nej le­cze­nie roz­po­czy­na­no od mo­no­te­ra­pii, na­stęp­nie na ogół u więk­szo­ści cho­rych do­łą­cza­no dru­gi lek hi­po­ten­syj­ny. AC­COM­PLISH jest w hi­sto­rii dru­gim ba­da­niem, w któ­rym sto­so­wa­no zło­żo­ny pre­pa­rat hi­po­ten­syj­ny, i pierw­szym, w któ­rym bez­po­śred­nio po­rów­ny­wa­no ze so­bą dwa pre­pa­ra­ty zło­żo­ne (le­cze­nie od po­cząt­ku pro­wa­dzo­no za po­mo­cą dwóch le­ków hi­po­ten­syj­nych). Wy­ni­ki ba­da­nia wska­zu­ją, że mi­mo sto­so­wa­nia u więk­szo­ści cho­rych dwóch i wię­cej le­ków hi­po­ten­syj­nych za­stą­pie­nie ich pre­pa­ra­tem zło­żo­nym mo­że istot­nie po­pra­wić sku­tecz­ność te­ra­pii nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go. Na­le­ży jed­nak wziąć pod uwa­gę, że na po­pra­wę sku­tecz­no­ści le­cze­nia mógł wpły­nąć fakt włą­cze­nia do ba­da­nia kli­nicz­ne­go. Skła­da­ją się na to: usys­te­ma­ty­zo­wa­nie te­ra­pii, na ogół do­kład­niej­sza niż w co­dzien­nej prak­ty­ce oce­na sku­tecz­no­ści le­cze­nia i stop­nia sto­so­wa­nia się do za­le­ceń oraz ry­go­ry­stycz­ne zwięk­sza­nie daw­ki le­ków hi­po­ten­syj­nych w przy­pad­ku nie­osią­gnię­cia do­ce­lo­wych war­to­ści ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go.

Jak pod­kre­ślił Cho­ba­nian w ko­men­ta­rzu re­dak­cyj­nym w „New En­gland Jo­ur­nal of Me­di­ci­ne” to­wa­rzy­szą­cym ar­ty­ku­ło­wi, w żad­nym z do­tych­czas prze­pro­wa­dzo­nych ba­dań kli­nicz­nych nie po­rów­na­no bez­po­śred­nio le­cze­nia za po­mo­cą an­ta­go­ni­sty wap­nia i in­hi­bi­to­ra kon­wer­ta­zy an­gio­ten­sy­ny z le­cze­niem wy­ko­rzy­stu­ją­cym diu­re­tyk tia­zy­do­wy i in­hi­bi­tor kon­wer­ta­zy an­gio­ten­sy­ny. W ba­da­niu AL­L­HAT po­rów­na­no an­ta­go­ni­stę wap­nia i diu­re­tyk tia­zy­do­wy, ale nie w sko­ja­rze­niu z in­hi­bi­to­rem kon­wer­ta­zy. W ba­da­niu AC­COM­PLISH wy­ka­za­no, że te­ra­pia z za­sto­so­wa­niem an­ta­go­ni­sty wap­nia i in­hi­bi­to­ra kon­wer­ta­zy an­gio­ten­sy­ny ko­rzyst­niej wpły­wa na zmniej­sze­nie ry­zy­ka zda­rzeń ser­co­wo­-na­czy­nio­wych. Za­rów­no Cho­ba­nian, jak i au­to­rzy ba­da­nia wska­zu­ją, że sko­ja­rze­nie an­ta­go­ni­sty wap­nia z le­kiem ha­mu­ją­cym układ re­ni­na­-an­gio­ten­sy­na mo­że cha­rak­te­ry­zo­wać się po­zy­tyw­nym od­dzia­ły­wa­niem na układ ser­co­wo­-na­czy­nio­wy po­przez róż­ne me­cha­ni­zmy nie­za­leż­ne od ob­ni­ża­nia ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go (np. wpływ na funk­cję śród­błon­ka, zwol­nie­nie tem­pa po­wsta­wa­nia zmian miaż­dży­co­wych). Na­le­ży pod­kre­ślić, że znacz­na część ba­dań, w któ­rych oce­nia­no te me­cha­ni­zmy, mia­ła cha­rak­ter eks­pe­ry­men­tal­ny. War­to w tym miej­scu wspo­mnieć o ostat­nio opu­bli­ko­wa­nej pra­cy Mi­zu­ny i wsp., w któ­rej pod­su­mo­wa­no moż­li­we ko­rzy­ści od­dzia­ły­wa­nia ta­kie­go sko­ja­rze­nia na me­cha­ni­zmy we­wnątrz­ko­mór­ko­we i neu­ro­hor­mo­nal­ne.5-7

Au­to­rzy ba­da­nia AC­COM­PLISH pod­kre­śla­ją, że uzy­ska­ne wy­ni­ki „nie po­win­ny po­da­wać w wąt­pli­wość sku­tecz­no­ści le­ków diu­re­tycz­nych w zmniej­sza­niu ry­zy­ka zda­rzeń ser­co­wo­-na­czy­nio­wych”. W dwóch za­koń­czo­nych nie­daw­no ba­da­niach – HY­VET i AD­VAN­CE – wy­ka­za­no ko­rzy­ści ze sto­so­wa­nia diu­re­ty­ku tia­zy­do­we­go w sko­ja­rze­niu z in­hi­bi­to­rem kon­wer­ta­zy an­gio­ten­sy­ny. Trze­ba też pod­kre­ślić, że zgod­nie z obo­wią­zu­ją­cy­mi za­le­ce­nia­mi diu­re­tyk po­wi­nien być ele­men­tem skła­do­wym sche­ma­tu trzy­le­ko­we­go m.in. ze wzglę­du na to, że nad­mier­ne spo­ży­cie so­du i re­ten­cja pły­nów mo­gą w znacz­nym stop­niu przy­czy­niać się do trud­no­ści w uzy­ska­niu kon­tro­li ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go za po­mo­cą sche­ma­tu nie­za­wie­ra­ją­ce­go diu­re­ty­ku.5,8-10

Na­le­ży rów­nież za­uwa­żyć, że wy­ni­ki oma­wia­ne­go ba­da­nia od­no­szą się przede wszyst­kim do po­pu­la­cji cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze o cha­rak­te­ry­sty­ce po­rów­ny­wal­nej z cha­rak­te­ry­sty­ką pa­cjen­tów włą­czo­nych do ba­da­nia, a więc do osób w wie­ku po­de­szłym, z nad­wa­gą lub oty­ło­ścią, bę­dą­cych w gru­pie wy­so­kie­go ry­zy­ka ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go ze wzglę­du na obec­ność cu­krzy­cy ty­pu 2, po­wi­kłań na­rzą­do­wych, nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go lub cho­rób ser­co­wo­-na­czy­nio­wych.7

Pod­su­mo­wu­jąc, wy­ni­ki ba­da­nia AC­COM­PLISH wska­zu­ją na ko­rzy­ści ze sto­so­wa­nia le­cze­nia sko­ja­rzo­ne­go opar­te­go na an­ta­go­ni­ście wap­nia i in­hi­bi­to­rze kon­wer­ta­zy an­gio­ten­sy­ny u cho­rych na nad­ci­śnie­nie tęt­ni­cze, z wy­so­kim ry­zy­kiem ser­co­wo­-na­czy­nio­wym. Co wię­cej, w tej gru­pie cho­rych w ce­lu osią­gnię­cia do­ce­lo­wych war­to­ści ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go nie­zbęd­ne jest sto­so­wa­nie sku­tecz­ne­go le­cze­nia sko­ja­rzo­ne­go za po­mo­cą co naj­mniej dwóch le­ków hi­po­ten­syj­nych.

Pi­śmien­nic­two

1. Ty­kar­ski A, Po­sa­dzy­-Ma­ła­szyń­ska A, Wy­rzy­kow­ski B i wsp. Roz­po­wszech­nie­nie nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go oraz sku­tecz­ność je­go le­cze­nia u do­ro­słych miesz­kań­ców na­sze­go kra­ju. Wy­ni­ki pro­gra­mu WO­BASZ. Kar­dio­lo­gia Pol­ska 2005;63:S614­-S619.

2. Star­czew­ska ME, Głów­czyń­ska R, Pie­tra­sik A i wsp. Wy­bra­ne sub­po­pu­la­cje w pre­wen­cji cho­rób ukła­du ser­co­wo­-na­czy­nio­we­go – oso­by z cu­krzy­cą w ba­da­niu PO­LKARD­-SPOK. Kar­diol Pol 2006;64:S228­-S233.

3. Ste­ciw­ko A, Ja­nu­sze­wicz A, Opol­ski G i wsp. Le­cze­nie nad­ci­śnie­nia tęt­ni­cze­go u 75 745 cho­rych w prak­ty­ce le­ka­rzy pod­sta­wo­wej opie­ki zdro­wot­nej – wy­ni­ki ba­da­nia POZ­-NAD. Nad­ci­śnie­nie Tęt­ni­cze 2008;12:101-108.

4. Ja­mer­son K. On be­half of the AC­COM­PLISH in­ve­sti­ga­tors. Avo­iding car­dio­va­scu­lar events in com­bi­na­tion the­ra­py in pa­tients li­ving with sy­sto­lic hy­per­ten­sion. Ame­ri­can Col­le­ge of Car­dio­lo­gy Scien­ti­fic Ses­sions. Chi­ca­go, IL, 2008.

5. Ja­mer­son K, We­ber MA, Ba­kris GL i wsp. Be­na­ze­pril plus am­lo­di­pi­ne or hy­dro­chlo­ro­thia­zi­de for hy­per­ten­sion in high­-risk pa­tients. N Engl J Med 2008;359:2417-2428.

6. Mi­zu­no Y, Ja­cob RJ, Ma­son RP. Ef­fects of ca­li­cum chan­nel and re­nin­-an­gio­ten­sin sys­tem bloc­ka­de on in­tra­va­scu­lar and neu­ro­hor­mo­nal me­cha­ni­sms of hy­per­ten­si­ve va­scu­lar di­se­ase. Am J Hy­per­tens 2008;21:1076-1085.

7. Cho­ba­nian AV. Do­es it mat­ter how hy­per­ten­sion is con­trol­led? N Engl J Med 2008;359:2485-2488.

8. Man­cia G, De Bac­ker G, Do­mi­ni­czak A i wsp. 2007 Gu­ide­li­nes for the ma­na­ge­ment of ar­te­rial hy­per­ten­sion: The Task For­ce for the Ma­na­ge­ment of Ar­te­rial Hy­per­ten­sion of the Eu­ro­pe­an So­cie­ty of Hy­per­ten­sion (ESH) and of the Eu­ro­pe­an So­cie­ty of Car­dio­lo­gy (ESC). Eur He­art J 2007;28:1462-1536.

9. Pa­tel A, Mac­Ma­hon S, Chal­mers J i wsp. Ef­fects of a fi­xed com­bi­na­tion of per­in­do­pril and in­da­pa­mi­de on ma­cro­va­scu­lar and mi­cro­va­scu­lar out­co­mes in pa­tients with ty­pe 2 dia­be­tes mel­li­tus (the AD­VAN­CE trial): a ran­do­mi­sed con­trol­led trial. Lan­cet 2007;370:829-840.

10. Bec­kett NS, Pe­ters R, Flet­cher AE i wsp. Tre­at­ment of hy­per­ten­sion in pa­tients 80 years of age or ol­der. N Engl J Med 2008;358:1887-1898.

Do góry