W SKRÓ­CIE

Stę­że­nie tlen­ku azo­tu w wy­dy­cha­nym po­wie­trzu (FE_NO – frac­tion of exha­led ni­tric oxi­de) jest nie­in­wa­zyj­nym mar­ke­rem sta­nu za­pal­ne­go w dro­gach od­de­cho­wych. Nie usta­lo­no do­tych­czas do­kład­nej po­zy­cji FE_NO w al­go­ryt­mie po­stę­po­wa­nia w ast­mie. Ist­nie­ją jed­nak nie­pod­wa­żal­ne da­ne na przy­dat­ność po­mia­ru FE_NO w dia­gno­sty­ce ast­my, oce­nie stop­nia jej kon­tro­li i cięż­ko­ści, do­bo­rze daw­ki wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów i wy­kry­wa­niu obec­no­ści sta­nu za­pal­ne­go w dro­gach od­de­cho­wych. Ar­ty­kuł jest prze­glą­dem ba­dań nad udzia­łem tlen­ku azo­tu w pa­to­lo­gii dróg od­de­cho­wych i je­go ro­lą w ast­mie.

Wpro­wa­dze­nie

W fi­zjo­lo­gii czło­wie­ka tle­nek azo­tu opi­sa­no po­cząt­ko­wo ja­ko śród­błon­ko­wy czyn­nik roz­kur­czo­wy i stwier­dzo­no, że mo­du­lu­je on na­pię­cie tęt­nic wień­co­wych.¹ W 1991 r. Gu­sta­fs­son i wsp.² od­kry­li w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym u lu­dzi ga­zo­wy tle­nek azo­tu, co wzbu­dzi­ło za­in­te­re­so­wa­nie je­go ro­lą w cho­ro­bach ukła­du od­de­cho­we­go. Kil­ku ba­da­czy po­twier­dzi­ło, że u osób cho­ru­ją­cych na ast­mę stę­że­nie tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym jest wyż­sze niż w gru­pie kon­tro­l­nej.^3-6 Wkrót­ce po­tem opi­sa­no wpływ gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów na zmniej­sze­nie FE­_NO, co po­twier­dzi­ło en­do­gen­ne po­cho­dze­nie tlen­ku azo­tu i za­su­ge­ro­wa­ło je­go ro­lę w le­żą­cym u pod­ło­ża ast­my za­pa­le­niu dróg od­de­cho­wych.^6-8 Za­in­te­re­so­wa­no się też FE­_NO ja­ko nie­in­wa­zyj­nym bio­mar­ke­rem wy­kry­wa­ją­cym stan za­pal­ny dróg od­de­cho­wych, po­zwa­la­ją­cym oce­nić kon­tro­lę i sto­pień cięż­ko­ści ast­my oraz mo­ni­to­ro­wać od­po­wiedź na le­cze­nie. Ar­ty­kuł opi­su­je ba­da­nia nad zna­cze­niem tlen­ku azo­tu w pa­to­lo­gii dróg od­de­cho­wych i je­go ro­lą w ast­mie.

Źró­dła ko­mór­ko­we i bio­syn­te­za

Tle­nek azo­tu (NO) jest pro­du­ko­wa­ny przez róż­ne­go ty­pu ko­mór­ki ukła­du od­de­cho­we­go, w tym ko­mór­ki na­błon­ko­we, ner­wo­we, ma­kro­fa­gi, neu­tro­fi­le, ma­sto­cy­ty i ko­mór­ki śród­błon­ka. Jest swo­bod­nie dy­fun­du­ją­cą mo­le­ku­łą sy­gna­ło­wą o krót­kim cza­sie pół­tr­wa­nia (1-5 se­kund) i wol­nym rod­ni­kiem, któ­ry re­agu­je z in­ny­mi czą­stecz­ka­mi, ta­ki­mi jak tlen, nad­tlen­ki, że­la­zo czy in­ne he­ma­to­pro­te­iny. Peł­ni ro­lę pro­tek­cyj­ną oraz jest me­dia­to­rem za­pa­le­nia. Do­tych­czas nie wy­ja­śnio­no, któ­ra z tych funk­cji do­mi­nu­je w okre­ślo­nych wa­run­kach bio­lo­gicz­nych. Wpływ tlen­ku azo­tu na układ od­de­cho­wy za­le­ży od pro­duk­cji en­zy­mów, na­si­le­nia stre­su oksy­da­cyj­ne­go, wią­za­nia przez czą­stecz­ki an­ty­ok­sy­dan­tów. W sta­nie za­pal­nym tle­nek azo­tu peł­ni ro­lę rod­ni­ka tle­no­we­go pod­trzy­mu­ją­ce­go ka­ska­dę za­pa­le­nia i – jak wy­ka­za­no – in­du­ku­je nad­re­ak­tyw­ność oskrze­li (BHR – bron­chial hy­per­re­ac­ti­vi­ty).^9,10 W wa­run­kach fi­zjo­lo­gicz­nych wy­ka­zu­je sła­be dzia­ła­nie roz­kur­cza­ją­ce na oskrze­la.⁹

Tle­nek azo­tu jest syn­te­ty­zo­wa­ny en­zy­ma­tycz­nie w wy­ni­ku oksy­da­cji L­-ar­gi­ni­ny do L­-cy­tru­li­ny i po­wsta­je ja­ko pro­dukt ubocz­ny. Pro­ces od­by­wa się przy udzia­le syn­ta­zy tlen­ku azo­tu (NOS). Zi­den­ty­fi­ko­wa­no trzy izo­for­my NOS, z któ­rych nNOS (NO­S1) i eNOS (NO­S3) są kon­sty­tu­tyw­ne, zaś iNOS (NO­S2) jest izo­for­mą in­du­ko­wa­ną. Izo­for­my kon­sty­tu­tyw­ne pro­du­ku­ją śla­do­we ilo­ści tlen­ku azo­tu w pi­ko­mo­lo­wych stę­że­niach i są nie­wraż­li­we na dzia­ła­nie ste­ro­idów. Uwa­ża się, że bio­rą one udział w re­gu­la­cji czyn­no­ści od­de­cho­wych. W prze­ci­wień­stwie do izo­form kon­sty­tu­tyw­nych, in­du­ko­wa­na iNOS pro­du­ku­je tle­nek azo­tu w na­no­gra­mo­wych stę­że­niach i jest wraż­li­wa na dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Uwa­ża się, że to wła­śnie iNOS od­po­wia­da za wy­so­kie stę­że­nie tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym u cho­rych na ast­mę oskrze­lo­wą i uczest­ni­czy w re­ak­cji za­pal­nej dróg od­de­cho­wych. iNOS wy­stę­pu­je w ko­mór­kach na­błon­ka dróg od­de­cho­wych, mię­śni gład­kich dróg od­de­cho­wych i na­czyń, ma­kro­fa­gów oraz ko­mó­rek jed­no­ją­drza­stych.^10,11 Pro­duk­ta­mi me­ta­bo­li­zmu tlen­ku azo­tu są azo­ta­ny, azo­ty­ny, ni­tro­glu­ta­tion oraz pro­duk­ty ubocz­ne prze­mian tle­no­wych pe­rok­sy­azo­ty­ny i in­ne rod­ni­ki tlen­ku azo­tu. Nad­miar tlen­ku azo­tu i je­go po­chod­nych mo­że, za po­śred­nic­twem róż­nych szla­ków oksy­da­cyj­nych, wy­wie­rać w  tkan­kach dzia­ła­nie tok­sycz­ne.

Po­miar i in­ter­pre­ta­cja

Po­miar FE_NO moż­na prze­pro­wa­dzać przy uży­ciu tech­nik bez­po­śred­nich lub po­śred­nich. Bar­dziej po­pu­lar­na jest me­to­da bez­po­śred­nie­go po­mia­ru za po­mo­cą ana­li­za­to­rów pra­cu­ją­cych w cza­sie rze­czy­wi­stym. W 1997 r. za­ob­ser­wo­wa­no, że war­tość FE_NO jest od­wrot­nie pro­por­cjo­nal­na do war­to­ści prze­pły­wu wy­de­cho­we­go. Zja­wi­sko to opi­sa­no ja­ko za­leż­ność stę­że­nia od prze­pły­wu (flow de­pen­den­ce). Wy­so­ki prze­pływ ko­re­lu­je z ni­skim FE_NO i od­wrot­nie – ni­ski prze­pływ jest zwią­za­ny z wyż­szą war­to­ścią FE_NO. Za­leż­ność od prze­pły­wu tłu­ma­czo­na jest fak­tem, że tle­nek azo­tu po­ja­wia się w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym w wy­ni­ku dy­fu­zji za­cho­dzą­cej w dro­gach od­de­cho­wych.^12,13

W opar­ciu o za­leż­ność stę­że­nia od prze­pły­wu, ko­rzy­sta­jąc ze stan­da­ry­zo­wa­nych tech­nik po­mia­ru, war­tość FE_NO mo­że po­słu­żyć ja­ko na­rzę­dzie dia­gno­stycz­ne. Wspól­ne sta­no­wi­sko Ame­ri­can Tho­ra­cic So­cie­ty i Eu­ro­pe­an Re­spi­ra­to­ry So­cie­ty (ATS/ERS) stan­da­ry­zu­je po­mia­ry FE_NO dla prze­pły­wu 50 ml/s. Po­cząt­ko­we wąt­pli­wo­ści do­ty­czą­ce do­miesz­ki w wy­dy­cha­nym po­wie­trzu tlen­ku azo­tu po­cho­dzą­ce­go z gór­nych dróg od­de­cho­wych zo­sta­ły wy­ja­śnio­ne dzię­ki za­sto­so­wa­niu od­po­wied­nich ana­li­za­to­rów. Urzą­dze­nia te wy­twa­rza­ją do­dat­nie ci­śnie­nie w cza­sie wy­de­chu, co po­wo­du­je za­mknię­cie świa­tła gar­dła przez pod­nie­bie­nie mięk­kie, wy­klu­cza­jąc w ten spo­sób do­miesz­kę tlen­ku azo­tu z gór­nych dróg od­de­cho­wych.¹²

Po­mia­ry do­ko­ny­wa­ne w cza­sie rze­czy­wi­stym uzy­ski­wa­ne są za po­mo­cą tech­ni­ki po­je­dyn­cze­go od­de­chu, w któ­rej pa­cjent wdy­cha po­wie­trze wol­ne od tlen­ku azo­tu do po­zio­mu mak­sy­mal­ne­go wde­chu (cał­ko­wi­tej po­jem­no­ści płuc), a na­stęp­nie wy­dy­cha po­wie­trze z pręd­ko­ścią 50 ml/s (pod kon­tro­lą opo­ru urzą­dze­nia i zwrot­nej in­for­ma­cji dla pa­cjen­ta wy­świe­tla­nej na mo­ni­to­rze urzą­dze­nia w for­mie gra­ficz­nej) przez oko­ło 6 se­kund, tj. przez czas po­trzeb­ny do uzy­ska­nia fa­zy pla­te­au. Ma­newr jest po­wta­rza­ny trzy­krot­nie, co za­pew­nia po­wta­rzal­ność wy­ni­ków. Szcze­gó­ło­we in­for­ma­cje o tech­ni­ce po­mia­ru za­wie­ra­ją wy­tycz­ne ATS/ERS po­świe­co­ne tej me­to­dzie.

Mo­del za­leż­no­ści od prze­pły­wu

Pro­ce­sy za­pal­ne zwią­za­ne z ast­mą obej­mu­ją cen­tral­ne i ob­wo­do­we dro­gi od­de­cho­we. Po­miar FE_NO, któ­ry jest nie­in­wa­zyj­ną me­to­dą bez­po­śred­niej oce­ny za­pa­le­nia w drob­nych oskrze­lach, jest za­tem przy­dat­ny. Kil­ku au­to­rów opi­sa­ło na­uko­wy ma­te­ma­tycz­ny mo­del, zna­ny ja­ko mo­del dwu­kom­part­men­to­wy (pę­che­rzy­ki płuc­ne i dro­gi od­de­cho­we), któ­ry umoż­li­wia oce­nę względ­ne­go udzia­łu prze­dzia­łu pę­che­rzy­ko­we­go w cał­ko­wi­tej pro­duk­cji tlen­ku azo­tu.^13,15,16 Mo­del ten opi­sy­wa­ny jest nie­za­leż­ny­mi od prze­pły­wu pa­ra­me­tra­mi, ta­ki­mi jak: stę­że­nie tlen­ku azo­tu ze ścia­ny dróg od­de­cho­wych, współ­czyn­nik dy­fu­zji dróg od­de­cho­wych i stę­że­nie tlen­ku azo­tu z pę­che­rzy­ków płuc­nych, któ­re wspól­nie okre­śla­ją cał­ko­wi­ty po­ziom tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym. Zwią­zek mię­dzy stę­że­niem tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym a war­to­ścią prze­pły­wów wy­de­cho­wych wy­ko­rzy­sty­wa­ny jest do oce­ny skła­do­wej pę­che­rzy­ko­wej. Wy­ma­ga to po­mia­rów FE_NO przy róż­nych wiel­ko­ściach prze­pły­wu, a na­stęp­nie za­sto­so­wa­nia te­go mo­de­lu do oce­ny ilo­ści tlen­ku azo­tu pę­che­rzy­ko­we­go i po­cho­dzą­ce­go z dróg od­de­cho­wych. Udział skła­do­wej pę­che­rzy­ko­wej jest do­mi­nu­ją­cy przy szyb­kim prze­pły­wie (>50 ml/s), pod­czas gdy przy wol­nym prze­pły­wie wy­dy­cha­nym (<50 ml/s) do­mi­nu­je dy­fu­zja z dróg od­de­cho­wych.¹¹

Pa­ra­ska­kis i wsp.¹⁷ mie­rzy­li war­to­ści FE_NO przy róż­nych wiel­ko­ściach prze­pły­wu wy­de­cho­we­go u 132 dzie­ci. Na pod­sta­wie oce­ny pę­che­rzy­ko­we­go tlen­ku azo­tu, z za­sto­so­wa­niem mo­de­lu dwu­kom­part­men­to­we­go, po­twier­dzi­li obec­ność pro­ce­su za­pal­ne­go w drob­nych dro­gach od­de­cho­wych. Leh­ti­ma­ki i wsp.¹⁸ ba­da­li do­ro­słych cho­ru­ją­cych na ast­mę, mie­rząc prze­pływ oskrze­lo­wy i stę­że­nie pę­che­rzy­ko­we­go tlen­ku azo­tu. Wy­ka­za­li ko­re­la­cję mię­dzy nad­re­ak­tyw­no­ścią oskrze­li, stę­że­niem su­ro­wi­cze­go eozy­no­fi­lo­we­go biał­ka ka­tio­no­we­go a za­war­to­ścią oskrze­lo­we­go tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym oraz zwią­zek pę­che­rzy­ko­we­go tlen­ku azo­tu z po­jem­no­ścią dy­fu­zyj­ną płuc. Dwu­prze­dzia­ło­wy mo­del mo­że za­tem przy­czy­nić się do lep­sze­go zde­fi­nio­wa­nia udzia­łu drob­nych dróg od­de­cho­wych w pa­to­ge­ne­zie ast­my. Nie­zbęd­ne są jed­nak dal­sze ba­da­nia oce­nia­ją­ce zwią­zek mię­dzy pę­che­rzy­ko­wym i oskrze­lo­wym tlen­kiem azo­tu a wy­ni­ka­mi kon­wen­cjo­nal­nych ba­dań w ast­mie.

Czyn­ni­ki wpły­wa­ją­ce na stę­że­nie tlen­ku azo­tu

Po­za pręd­ko­ścią prze­pły­wu na war­tość FE_NO mo­gą wpły­wać in­ne czyn­ni­ki, ta­kie jak wiek, płeć i pa­le­nie ty­to­niu. U osób do­ro­słych nie ob­ser­wu­je się sta­łej za­leż­no­ści mię­dzy FE_NO a wie­kiem, ist­nie­ją na­to­miast do­nie­sie­nia, że u dzie­ci stę­że­nie FE_NO ro­śnie z wie­kiem.^19,20 Bio­rąc pod uwa­gę płeć, wy­da­je się, że u męż­czyzn war­to­ści FE_NO są więk­sze niż u ko­biet,²¹ ale ist­nie­ją na ten te­mat sprzecz­ne opi­nie. Wy­ka­za­no zmniej­sze­nie war­to­ści FE_NO u pa­la­czy, za­rów­no w przy­pad­ku krót­ko­trwa­łe­go, jak i prze­wle­kłe­go pa­le­nia ty­to­niu.^5,22 U osób cho­rych na ast­mę war­to­ści FE_NO są zwięk­szo­ne, po­mi­mo su­pre­syj­ne­go efek­tu pa­le­nia ty­to­niu na pro­duk­cję tlen­ku azo­tu.²³

Za­pa­le­nie eozy­no­fi­lo­we

Za­pa­le­nie eozy­no­fi­lo­we jest ce­chą cha­rak­te­ry­stycz­ną ast­my oskrze­lo­wej. FE_NO mo­że być uży­tecz­nym na­rzę­dziem oce­ny za­pa­le­nia eozy­no­fi­lo­we­go dróg od­de­cho­wych, nie­za­leż­nie od cięż­ko­ści ob­ja­wów i za­bu­rzeń wen­ty­la­cyj­nych. Opu­bli­ko­wa­no ba­da­nia po­twier­dza­ją­ce zwią­zek mię­dzy FE_NO a eozy­no­fi­lą w in­du­ko­wa­nej plwo­ci­nie,^24,25 w po­płu­czy­nach oskrze­li­ko­wo­-pę­che­rzy­ko­wych (BAL)²⁵ i eozy­no­fi­lią tkan­ko­wą.^27-29 Pay­ne i wsp.²⁸ wy­ko­ny­wa­li biop­sje we­wnątrz­o­skrze­lo­we u dzie­ci mię­dzy 6-17 r.ż. cho­ru­ją­cych na ast­mę, któ­re by­ły le­czo­ne pred­ni­zo­lo­nem. U dzie­ci z prze­wle­kły­mi ob­ja­wa­mi kli­nicz­ny­mi i zwięk­szo­ną ilo­ścią eozy­no­fi­lów war­to­ści FE_NO by­ły więk­sze. W po­dob­nym ba­da­niu War­ke i wsp.²⁶ prze­ba­da­li gru­pę kon­tro­l­ną i gru­pę 29 dzie­ci cho­ru­ją­cych na ast­mę, war­tość FE_NO do­dat­nio ko­re­lo­wa­ła z obec­no­ścią eozy­no­fi­lów w po­płu­czy­nach oskrze­li­ko­wo­-pę­che­rzy­ko­wych. Van den To­orn i wsp.²⁹ ba­da­li oso­by do­ro­słe cho­ru­ją­ce na ast­mę w okre­sie ak­tyw­nym cho­ro­by i w re­mi­sji. War­tość FE_NO ko­re­lo­wa­ła z eks­pre­sją głów­ne­go biał­ka za­sa­do­we­go w na­błon­ku oskrze­lo­wym. U pa­cjen­tów w okre­sie re­mi­sji kli­nicz­nej za­ob­ser­wo­wa­no pod­wyż­szo­ne war­to­ści FE_NO oraz nad­re­ak­tyw­ność oskrze­li i eozy­no­fi­lię tkan­ko­wą, co wska­zu­je na utrzy­my­wa­nie się prze­wle­kłe­go za­pa­le­nia w dro­gach od­de­cho­wych mi­mo bra­ku ob­ja­wów kli­nicz­nych. Au­to­rzy ba­da­li FE_NO u cho­rych na ast­mę, u któ­rych stwier­dzo­no za­pa­le­nie eozy­no­fi­lo­we lub go nie stwier­dzo­no za po­mo­cą ba­da­nia in­du­ko­wa­nej plwo­ci­ny i biop­sji we­wnątrz­o­skrze­lo­wej. Mi­mo sto­so­wa­nia do­ust­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów u osób z prze­wle­kłym eozy­no­fi­lo­wym za­pa­le­niem dróg od­de­cho­wych war­to­ści FE_NO by­ły więk­sze niż u osób bez eozy­no­fi­lii. Sto­so­wa­nie do­ust­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów nie nor­ma­li­zo­wa­ło FE_NO (da­ne nie­pu­bli­ko­wa­ne). Uta­jo­ne za­pa­le­nie dróg od­de­cho­wych wy­kry­wa­ne za po­mo­cą po­mia­ru FE_NO (zwięk­szo­ne war­to­ści FE_NO) mo­że su­ge­ro­wać to­czą­cy się w dro­gach od­de­cho­wych pro­ces re­mo­de­lin­gu, mi­mo bra­ku za­bu­rzeń czyn­no­ścio­wych i ob­ja­wów kli­nicz­nych.

Być mo­że w przy­szło­ści bę­dzie moż­na za­sto­so­wać le­cze­nie u osób z uta­jo­nym lecz prze­trwa­łym za­pa­le­niem [mi­ni­mal­nym za­pa­le­niem – przyp. tłum.]. He­te­ro­ge­nicz­ność ast­my pod­kre­śla się, opi­su­jąc zmien­ność kon­tro­li cho­ro­by, stwier­dza­nych ob­ja­wów, ty­pu za­pa­le­nia. W mia­rę zbie­ra­nia ko­lej­nych in­for­ma­cji ast­mę moż­na bę­dzie trak­to­wać ra­czej ja­ko ze­spół zróż­ni­co­wa­nych fe­no­ty­po­wo ob­ja­wów niż ja­ko jed­ną cho­ro­bę. Sil­koff i wsp.³⁰ wy­ko­rzy­sta­li FE_NO do fe­no­ty­po­wa­nia pa­cjen­tów z ast­mą. Wy­ka­za­li, że zwięk­szo­na war­tość FE_NO umoż­li­wia wy­od­ręb­nie­nie gru­py pa­cjen­tów z ast­mą gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­opor­ną i prze­wle­kłą eozy­no­fi­lią oraz po­zwa­la na od­róż­nie­nie ich od pa­cjen­tów eozy­no­fi­lo­-ujem­nych z ast­mą od ła­god­nej do cięż­kiej. Wszyst­kie te da­ne two­rzą pod­sta­wy, dzię­ki któ­rym FE_NO jest uzna­nym nie­in­wa­zyj­nym mar­ke­rem za­pa­le­nia eozy­no­fi­lo­we­go w dro­gach od­de­cho­wych.