Dia­gno­sty­ka ast­my i oce­na stop­nia jej kon­tro­li

Pierw­szym eta­pem opie­ki nad pa­cjen­tem cho­ru­ją­cym na ast­mę jest usta­le­nie roz­po­zna­nia. Wy­tycz­ne Na­tio­nal Asth­ma Edu­ca­tion Pre­ven­tion Pro­gram de­fi­niu­ją trzy ce­chy ast­my: 1) od­wra­cal­ność w ba­da­niu spi­ro­me­trycz­nym; 2) wy­stę­po­wa­nie nad­re­ak­tyw­no­ści oskrze­li; 3) za­pa­le­nie dróg od­de­cho­wych. Obec­nie roz­po­zna­nie ast­my usta­la­ne jest w opar­ciu o ob­ja­wy kli­nicz­ne i ba­da­nia czyn­no­ścio­we płuc, na pod­sta­wie któ­rych moż­na wnio­sko­wać o obec­no­ści za­pa­le­nia. Mier­ni­ki, ta­kie jak pierw­szo­se­kun­do­wa na­tę­żo­na ob­ję­tość wy­de­cho­wa (FEV₁) czy szczy­to­wy prze­pływ wy­de­cho­wy (PEF), są za­leż­ne od wy­sił­ku i praw­do­po­dob­nie od­zwier­cie­dla­ją ra­czej pa­to­fi­zjo­lo­gię dróg od­de­cho­wych niż roz­wi­ja­ją­ce się w nich za­pa­le­nie.³¹ Ko­rzy­sta­nie w dia­gno­sty­ce tyl­ko z ba­dań czyn­no­ścio­wych mo­że stać się przy­czy­ną nie­roz­po­zna­nia ła­god­nej po­sta­ci ast­my, w któ­rej nie wy­stę­pu­ją istot­ne za­bu­rze­nia prze­pły­wu.

Ze wzglę­du na do­brą ko­re­la­cję mię­dzy war­to­ścią FE_NO, eozy­no­fi­lią dróg od­de­cho­wych i sta­nem za­pal­nym, po­miar FE_NO mógł­by być wy­ko­rzy­sty­wa­ny w ast­mie ja­ko test dia­gno­stycz­ny, od­zwier­cie­dla­ją­cy stan za­pal­ny dróg od­de­cho­wych. Du­pont i wsp.³² prze­ba­da­li 240 osób, nie­le­czo­nych wcze­śniej gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi, z któ­rych u 160 roz­po­zna­no ast­mę na pod­sta­wie te­stu od­wra­cal­no­ści ob­tu­ra­cji oskrze­li z krót­ko­dzia­ła­ją­cym β₂-mi­me­ty­kiem. W ba­da­niu tym po­miar FE_NO wy­ka­zy­wał 85% czu­łość i 90% swo­istość³² w roz­po­zna­wa­niu ast­my.

Smith i wsp.³³ po­rów­ny­wa­li kon­wen­cjo­nal­ne te­sty dia­gno­stycz­ne sto­so­wa­ne w roz­po­zna­wa­niu ast­my z po­mia­rem FE_NO i mar­ke­ra­mi ozna­cza­ny­mi w in­du­ko­wa­nej plwo­ci­nie. Ja­ko zło­ty stan­dard w dia­gno­sty­ce ast­my sto­so­wa­li test nad­re­ak­tyw­no­ści oskrze­li lub test od­wra­cal­no­ści ob­tu­ra­cji z uży­ciem β₂-mi­me­ty­ku. Oce­nio­no 47 pa­cjen­tów z ob­ja­wa­mi su­ge­ru­ją­cy­mi ast­mę, u 17 usta­lo­no roz­po­zna­nie, sto­su­jąc po­wyż­sze kry­te­ria. U tych osób po­miar FE_NO ja­ko na­rzę­dzie dia­gno­stycz­ne miał 88% czu­łość i 79% swo­istość. Tra­dy­cyj­ne te­sty, ta­kie jak: po­miar FEV₁, zmien­ność PEF >20%, zmien­ny FEV₁ i PEF w wy­ni­ku le­cze­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi, sto­su­nek FEV₁ do na­tę­żo­nej po­jem­no­ści ży­cio­wej (FVC – for­ced vi­tal ca­pa­ci­ty), wy­pa­da­ją go­rzej niż po­miar FE_NO i ba­da­nie plwo­ci­ny. Co cie­ka­we, kom­bi­na­cja pa­ra­me­trów FEV₁ i FE_NO da­je więk­szą czu­łość (94%) i swo­istość (93%) w dia­gno­sty­ce ast­my.³⁴ Po­nie­waż w dwóch ba­da­niach wy­ka­za­no ni­ską ko­re­la­cję FE_NO z kon­wen­cjo­nal­ny­mi te­sta­mi,^33,35 nie u wszyst­kich cho­rych na ast­mę war­to­ści FE_NO są zwięk­szo­ne. Dla­te­go po­miar FE_NO po­wi­nien być wy­ko­rzy­sty­wa­ny ja­ko ba­da­nie uzu­peł­nia­ją­ce sto­so­wa­nych obec­nie te­stów spi­ro­me­trycz­nych.

Ba­da­no tak­że przy­dat­ność FE_NO w oce­nie cięż­ko­ści ast­my i utra­ty kon­tro­li nad nią. U 30 pa­cjen­tów, u któ­rych oce­nia­no kon­tro­lę ast­my na pod­sta­wie te­stów kon­wen­cjo­nal­nych, wy­ko­ny­wa­no rów­nież po­miar FE_NO. War­tość FE_NO istot­nie ko­re­lo­wa­ła za­rów­no z po­zio­mem kon­tro­li, jak i stop­niem cięż­ko­ści ast­my.³⁶ Utra­ta kon­tro­li by­ła także oce­nia­na w mo­de­lu re­duk­cji daw­ki gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. W ba­da­niu wzię­ło udział 15 pa­cjen­tów cho­ru­ją­cych na ast­mę, któ­rym re­du­ko­wa­no daw­kę gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów i mo­ni­to­ro­wa­no przez 8 ty­go­dni, prze­pro­wa­dza­jąc ba­da­nia 2 ra­zy w ty­go­dniu. Wzrost FE_NO ko­re­lo­wał z po­gar­sza­niem się pa­ra­me­trów czyn­no­ścio­wych płuc po re­duk­cji daw­ki gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Wskaź­nik FEV₁ i zu­ży­cie β₂-mi­me­ty­ków rów­nież ko­re­lo­wa­ły z FE_NO.³⁷ We wcze­śniej­szych ba­da­niach wy­ka­za­no, że mo­ni­to­ro­wa­nie re­ak­tyw­no­ści dróg od­de­cho­wych za po­mo­cą pro­wo­ka­cji me­ta­cho­li­no­wej, ja­ko pod­sta­wy zwięk­sza­nia daw­ki gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów wziew­nych, po­ma­ga zmniej­szyć czę­stość za­ostrzeń ast­my.³⁸

Gre­en i wsp.³⁹ sto­so­wa­li stra­te­gię te­ra­pii ast­my opar­tą na oce­nie eozy­no­fi­lii w plwo­ci­nie i wy­ka­za­li lep­szą kon­tro­lę cho­ro­by niż przy sto­so­wa­niu się do al­go­ryt­mu z wy­tycz­nych Bri­thish Tho­ra­cic So­cie­ty. Pa­cjen­ci z ko­hor­ty mo­ni­to­ro­wa­nej za po­mo­cą oce­ny eozy­no­fi­lii w plwo­ci­nie mie­li zna­czą­co mniej­szej war­to­ści FE_NO, co praw­do­po­dob­nie od­zwier­cie­dla zmniej­sze­nie eozy­no­fi­lo­we­go za­pa­le­nia dróg od­de­cho­wych w tej gru­pie.³⁹ W dwóch za­koń­czo­nych nie­daw­no ba­da­niach oce­nia­no za­sto­so­wa­nie FE_NO ja­ko uzu­peł­nia­ją­ce­go na­rzę­dzia dia­gno­stycz­ne­go i kry­te­rium zwięk­sze­nia in­ten­syw­no­ści te­ra­pii w ce­lu po­pra­wy kon­tro­li ast­my. W pierw­szym ba­da­niu, prze­pro­wa­dzo­nym przez Meyts i wsp,⁴⁰ oce­nia­no kon­tro­lę ast­my u 73, le­czo­nych am­bu­la­to­ryj­nie, dzie­ci w wie­ku 5-28 lat. Na pod­sta­wie czę­sto­ści uży­wa­nia β₂-mi­me­ty­ku, dzien­nych i noc­nych ob­ja­wów oraz wy­ni­ku spi­ro­me­trii wy­zna­czo­no trzy po­zio­my kon­tro­li ast­my (do­bry, ak­cep­to­wa­ny i nie­wy­star­cza­ją­cy). W gru­pie pa­cjen­tów, u któ­rych kon­tro­lę ast­my oce­nio­no ja­ko nie­wy­star­cza­ją­cą me­dia­na FE_NO osią­gnę­ła naj­wyż­szy po­ziom (me­dia­na 28 ppb [parts per bi­lion]) i istot­nie róż­ni­ła się od war­to­ści me­dia­ny w gru­pach z do­brą i ak­cep­to­wal­ną kon­tro­lą.³⁹

Po­dob­nie jak w ba­da­niach prze­pro­wa­dzo­nych przez Sont i wsp.³⁸ oraz Gre­ena i wsp.,³⁹ w pro­spek­tyw­nym ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Smith i wsp.⁴¹ oce­nia­no przy­dat­ność po­wta­rza­nych po­mia­rów FE­_NO w do­bo­rze le­cze­nia w po­rów­na­niu do te­ra­pii pro­wa­dzo­nej w opar­ciu o wy­tycz­ne. W gru­pie oce­nia­nej za po­mo­cą ba­da­nia FE­_NO od­no­to­wa­no 46% re­duk­cję za­ostrzeń, któ­ra nie by­ła jed­nak istot­na sta­ty­stycz­nie w od­nie­sie­niu do zde­fi­nio­wa­nych punk­tów od­cię­cia przy­ję­tych do ana­li­zy w tym ba­da­niu. Uzy­ska­no na­to­miast istot­ną sta­ty­stycz­nie re­duk­cję śred­niej daw­ki sto­so­wa­nych wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w cza­sie 12-mie­się­czej te­ra­pii w gru­pie oce­nia­nej za po­mo­cą po­mia­ru FE­_NO.⁴¹ Przed­sta­wio­ne ba­da­nia wspól­nie wspie­ra­ją te­zę, że bez­po­śred­nie po­mia­ry na­si­le­nia sta­nu za­pal­ne­go dróg od­de­cho­wych, ta­kie jak oce­na FE­_NO, pro­wa­dzą do bar­dziej efek­tyw­nej te­ra­pii mi­ni­ma­li­zu­ją­cej ry­zy­ko za­ostrzeń i opty­ma­li­zu­ją­cej zu­ży­cie le­ków.

FE_NO a gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy

W 2003 r. ame­ry­kań­ska Fo­od and Drug Ad­mi­ni­stra­tion za­apro­bo­wa­ła sys­tem mo­ni­to­ru­ją­cy stę­że­nie tlen­ku azo­tu w po­wie­trzu wy­dy­cha­nym (NIOX, pro­du­ko­wa­ny przez Ae­ro­cri­ne AB, Sztok­holm, Szwe­cja) do kli­nicz­ne­go za­sto­so­wa­nia u cho­rych na ast­mę. Re­je­stra­cja te­go urzą­dze­nia zo­sta­ła ogra­ni­czo­na do mo­ni­to­ro­wa­nia od­po­wie­dzi na le­cze­nie prze­ciw­za­pal­ne ja­ko me­to­dy wspo­ma­ga­ją­cej kli­nicz­ną i la­bo­ra­to­ryj­ną oce­nę u cho­rych w wie­ku 4-65 lat.

Do oce­ny od­po­wie­dzi na te­ra­pię gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi moż­na wy­ko­rzy­stać FE_NO ja­ko bez­po­śred­nią me­to­dę po­mia­ru na­tę­że­nia za­pa­le­nia w dro­gach od­de­cho­wych. Lit­tle i wsp.⁴² ba­da­li za­sto­so­wa­nie FE_NO w funkcji mar­ke­ra od­po­wie­dzi na do­ust­ne gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. U 37 pa­cjen­tów ze sta­bil­ną ast­mą ko­rzy­ści ze sto­so­wa­nia do­ust­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów by­ły więk­sze niż w gru­pie, w któ­rej war­to­ści FE_NO by­ły zwięk­szo­ne. Smith i wsp.⁴³ wy­ka­za­li, że po­mia­ry FE_NO są przy­dat­ne u do­ro­słych cho­rych w ce­lu oce­ny ko­rzy­ści ze sto­so­wa­nia wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. W trwa­ją­cym 4 ty­go­dnie ba­da­niu 52 pa­cjen­tom z prze­wle­kły­mi ob­ja­wa­mi ze stro­ny ukła­du od­de­cho­we­go, wcze­śniej nie­le­czo­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi, po­da­wa­no flu­ty­ka­zon. Od­po­wiedź na le­cze­nie by­ła naj­lep­sza u 1/3 pa­cjen­tów, u któ­rych FE_NO był po­wy­żej 47 ppb. U pa­cjen­tów, u któ­rych war­to­ści FE_NO nie by­ły wy­so­kie, od­po­wiedź na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mie­rzo­na ob­ja­wa­mi i po­pra­wą pa­ra­me­trów spi­ro­me­trycz­nych by­ła mniej praw­do­po­dob­na.⁴³ Po­dob­nie Sze­fler i wsp.⁴⁴ wy­ka­za­li, że u dzie­ci z wy­so­ki­mi war­to­ścia­mi FE_NO praw­do­po­do­bień­stwo od­po­wie­dzi na le­cze­nie wziew­ny­mi gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi jest więk­sze niż w gru­pie z ni­ski­mi war­to­ścia­mi FE_NO.

Przed­sta­wio­ne ba­da­nia wy­ka­za­ły, że zwięk­szo­na war­tość FE_NO prze­po­wia­da od­po­wiedź na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, ak­tu­al­ne po­zo­sta­je jed­nak py­ta­nie, czy FE_NO mo­że być wy­ko­rzy­sty­wa­ne do usta­la­nia daw­ki wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. W dwóch kon­tro­lo­wa­nych ba­da­niach z ran­do­mi­za­cją wy­ko­rzy­sta­no po­miar FE_NO ja­ko kry­te­rium daw­ko­wa­nia wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. W pierw­szym (przy­ta­cza­nym po­wy­żej) Smith i wsp.⁴¹ ba­da­li czę­stość za­ostrzeń i zu­ży­cie wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Przyj­mu­jąc ja­ko punkt od­cię­cia 35 ppb, wy­ka­za­no u 94 pa­cjen­tów 40% re­duk­cję daw­ki wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów, bez istot­nej róż­ni­cy w czę­sto­ści za­ostrzeń ast­my. W dru­gim ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Pij­nen­bur­ga i wsp.⁴⁵ oce­nia­no 85 dzie­ci cho­ru­ją­cych na ast­mę. Punkt od­cię­cia usta­lo­no na po­zio­mie 30 ppb. Nie za­ob­ser­wo­wa­no istot­nej sta­ty­stycz­nie róż­ni­cy w daw­ce ku­mu­la­cyj­nej wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów mię­dzy gru­pą FE_NO i gru­pą kon­tro­l­ną, ale w gru­pie FE_NO osią­gnię­to znacz­ne zmniej­sze­nie nad­re­ak­tyw­no­ści oskrze­li, cze­mu to­wa­rzy­szy­ło zmniej­sze­nie licz­by za­ostrzeń wy­ma­ga­ją­cych sto­so­wa­nia do­ust­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Przy­czy­ną roz­bież­no­ści w wy­ni­kach obu ba­dań mo­gą być róż­ni­ce w pro­to­ko­łach. Kat­sa­ra i wsp.⁴⁶ ba­da­li sto­so­wa­nie się do za­le­ceń le­kar­skich za po­mo­cą po­mia­ru FE_NO, od­no­sząc je do da­nych z re­je­stra­to­ra znaj­du­ją­ce­go się w in­ha­la­to­rze ci­śnie­nio­wym. W ba­da­niu tym wy­ka­za­no ten­den­cję do wzro­stu FE_NO przy sła­bym sto­so­wa­niu się do za­le­ceń. Cho­ciaż te ba­da­nia nie do­wo­dzą związ­ku przy­czy­no­wo­-skut­ko­we­go, to su­ge­ru­ją moż­li­wą przy­dat­ność FE_NO ja­ko nie­in­wa­zyj­ne­go mar­ke­ra oce­ny kli­nicz­nej wspo­ma­ga­ją­ce­go mo­du­la­cję daw­ki wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów i po­pra­wia­ją­ce­go kon­tro­lę ast­my.

Nor­my

Licz­ba pu­bli­ka­cji de­fi­niu­ją­cych nor­my dla FE_NO jest nie­wy­star­cza­ją­ca. W kil­ku ba­da­niach po­dej­mo­wa­no jed­nak pró­by okre­śle­nia za­kre­sów dla war­to­ści na­leż­nych u do­ro­słych i u dzie­ci. Oli­vie­ri i wsp.⁴⁷ zmie­rzy­li FE_NO u 204 zdro­wych nie­pa­lą­cych osób do­ro­słych me­to­dą bez­po­śred­nie­go po­mia­ru po­je­dyn­cze­go od­de­chu. War­tość FE_NO przy prze­pły­wie 50 ml/s mie­ści­ła się w prze­dzia­łach 2,6-28,8 ppb u męż­czyzn i 1,6-21,5 ppb u ko­biet. Za­ob­ser­wo­wa­no istot­ną ten­den­cję do niż­szych war­to­ści u ko­biet, co mo­że wska­zy­wać na po­trze­bę opra­co­wa­nia war­to­ści re­fe­ren­cyj­nych z uwzględ­nie­niem płci.⁴⁷ Olin i wsp.⁴⁸ ob­li­czy­li śred­nią war­tość FE_NO u 179 zdro­wych osób bez ato­pii; war­tość ta wy­nio­sła 15,8 ppb, z prze­dzia­łem kwar­ty­li od 11,9 ppb do 21,4 ppb. Bu­chvald i wsp.⁴⁹ ba­da­li dzie­ci w wie­ku 4-17 r.ż. Śred­nia geo­me­trycz­na dla FE_NO z po­mia­rów wy­ko­na­nych u 405 dzie­ci wy­nio­sła 9,7 ppb, a gór­ny 95% prze­dział uf­no­ści wy­ka­zy­wał za­leż­ność od wie­ku i dla dzie­ci w wie­ku 4 lat wy­niósł 15,7 ppb, a dla na­sto­lat­ków 25,2 ppb.⁴⁹

Da­ne od pa­cjen­tów cho­ru­ją­cych na ast­mę są jesz­cze bar­dziej ską­pe. W pu­bli­ka­cji Olin i wsp.⁴⁸ w ko­hor­cie pa­cjen­tów cho­ru­ją­cych na ast­mę ato­po­wą śred­nia dla FE_NO wy­nio­sła 29,8 ppb z prze­dzia­łem kwar­ty­li 18,2-47,8 ppb. Oma­wia­ne wcze­śniej, nie­pu­bli­ko­wa­ne da­ne au­to­rów wska­zu­ją, że u cho­rych na ast­mę z obec­nym w dro­gach od­de­cho­wych za­pa­le­niem war­to­ści FE_NO by­ły mniej­sze niż uzy­ski­wa­ne w gru­pach kon­tro­l­nych na­wet w cza­sie do­ust­nej gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­te­ra­pii. Wy­da­je się, że u każ­de­go cho­re­go na ast­mę moż­na wy­zna­czyć war­tość re­fe­ren­cyj­ną od­po­wia­da­ją­cą do­brej kon­tro­li ast­my i do niej po­rów­ny­wać ko­lej­ne po­mia­ry. Ta stra­te­gia nie róż­ni się istot­nie od obec­nie wy­ko­ny­wa­nych po­mia­rów PEF.

Wnio­ski

Po­mia­ry FE_NO są no­wą nie­in­wa­zyj­ną me­to­dą oce­ny za­pa­le­nia eozy­no­fi­lo­we­go w dro­gach od­de­cho­wych. Bez­po­śred­ni po­miar za­pa­le­nia w dro­gach od­de­cho­wych uzu­peł­nia kon­wen­cjo­nal­ne te­sty sto­so­wa­ne w dia­gno­sty­ce i oce­nie stop­nia kon­tro­li ast­my. Ko­re­la­cja mię­dzy war­to­ścią FE_NO a eozy­no­fi­lią dróg od­de­cho­wych mo­że po­móc le­piej scha­rak­te­ry­zo­wać róż­no­rod­ne fe­no­ty­py ast­my w gru­pie ze­spo­łów ast­ma­tycz­nych. Moż­li­wość oce­ny za­pa­le­nia dróg od­de­cho­wych szyb­ką i po­wta­rzal­ną me­to­dą mo­że po­móc w usta­le­niu wła­ści­we­go daw­ko­wa­nia wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. Pre­cy­zyj­ne war­to­ści nor­my nie zo­sta­ły jesz­cze zde­fi­nio­wa­ne, ale do­brej ja­ko­ści da­ne z ba­dań do­star­cza­ją wy­so­kich war­to­ści pre­dyk­cyj­nych do­dat­nich i ujem­nych, po­zwa­la­ją­cych na usta­le­nie dia­gno­zy i oce­nę le­cze­nia ast­my w dol­nej i gór­nej gra­ni­cy prze­dzia­łów dla war­to­ści FE_NO. Pod­wyż­szo­ne war­to­ści FE_NO (>50 ppb) wska­zu­ją na złą kon­tro­lę ast­my i po­trze­bę in­ten­sy­fi­ka­cji te­ra­pii prze­ciw­za­pal­nej, ni­skie war­to­ści FE_NO mo­gą ze­zwa­lać na re­duk­cję, a na­wet od­sta­wie­nie wziew­nych gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów. War­to­ści z za­kre­su środ­ko­we­go prze­dzia­łu mo­gą uzu­peł­niać wy­wiad kli­nicz­ny i tra­dy­cyj­ne te­sty w oce­nie kon­tro­li ast­my. Obec­nie po­miar FE_NO do­star­cza uzu­peł­nia­ją­cych da­nych w opie­ce nad pa­cjen­tem cho­ru­ją­cym na ast­mę. Po­trzeb­ne są du­że ba­da­nia, na pod­sta­wie któ­rych okre­ślo­ne zo­sta­ną za­kre­sy norm dla wie­ku i płci.