Dostęp Otwarty

Sym­po­zjum: astma oskrzelowa

Oporność na glikokortykosteroidy w astmie: mechanizmy patogenetyczne i sposoby postępowania

Ian M. Adcock, PhD
Paul A. Ford, MD, PhD
Pank Bhavsar, PhD
Tehireem Ahmad, BSc
Kian Fan Chung, MD, PhD

Cell and Molecular Biology, Airways Disease Section, National Heart and Lung Institute, Imperial College London, Wielka Brytania

Steroid Resistance in Asthma: Mechanisms and Treatment Options Current Allergy and Asthma Reports 2008, 8:171-178

Tłum. dr n. med. Tadeusz Przybyłowski

Ad­res do ko­re­spon­den­cji: dr Ian M. Ad­cock, Cell and Mo­le­cu­lar Bio­lo­gy, Air­ways Di­se­ase Sec­tion, Na­tio­nal He­art and Lung In­sti­tu­te, Im­pe­rial Col­le­ge Lon­don, Guy Scad­ding Bu­il­ding, Do­ve­ho­use Stre­et, Lon­don SW3 6LY, UK. E­-ma­il: ian.ad­cock@im­pe­rial.ac.uk

W SKRÓ­CIE

Opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy u cho­rych na ast­mę sta­no­wi istot­ny pro­blem lecz­ni­czy, po­nie­waż kla­sycz­ne me­to­dy te­ra­pii są nie­sku­tecz­ne. Gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy dzia­ła­ją na re­cep­tor gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wy (GR), co wią­że się z ak­ty­wa­cją wie­lu róż­nych me­cha­ni­zmów, w tym z udzia­łem ją­dro­we­go czyn­ni­ka κB, kom­plek­su ak­ty­wa­cyj­ne­go biał­ka ak­ty­wa­to­ro­we­go­-1 i ki­na­zy ak­ty­wo­wa­nej mi­to­ge­nem, przez któ­re do­ko­nu­je się wy­biór­cze za­ha­mo­wa­nie eks­pre­sji ge­nów dla me­dia­to­rów sta­nu za­pal­ne­go. W za­leż­no­ści od ana­li­zo­wa­ne­go mo­de­lu ob­ser­wu­je się ak­ty­wa­cję róż­nych sub­stan­cji sy­gna­ło­wych, a cha­rak­ter i na­si­le­nie re­ak­cji na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mo­że wy­ni­kać z róż­nic w stę­że­niu, w cza­sie roz­po­czę­cia sto­so­wa­nia le­ku, w na­si­le­niu eks­pre­sji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go oraz cha­rak­te­rze bodź­ca za­pal­ne­go. Nad­mier­na ak­ty­wa­cja róż­nych szla­ków prze­sy­ła­nia sy­gna­łów mo­że mieć istot­ny wpływ na brak sku­tecz­no­ści gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów u cho­rych na ast­mę opor­ną na le­ki tej gru­py (ast­ma ste­ro­ido­opor­na). Do­kład­ne po­zna­nie mo­le­ku­lar­nych me­cha­ni­zmów dzia­ła­nia lub bra­ku dzia­ła­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów mo­że przy­czy­nić się do opra­co­wa­nia no­wych le­ków o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­nym lub umoż­li­wić opra­co­wa­nie me­to­dy od­wra­ca­nia opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy – zja­wi­ska wy­stę­pu­ją­ce­go u czę­ści cho­rych na ast­mę cięż­ką.

Wpro­wa­dze­nie

Gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, po­cząt­ko­wo pod po­sta­cią kor­ty­zo­nu, po raz pierw­szy zo­sta­ły za­sto­so­wa­ne w le­cze­niu ast­my po­nad 60 lat te­mu, przy­no­sząc bar­dzo istot­ny efekt kli­nicz­ny.1 Za­sto­so­wa­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów wziew­nych w le­cze­niu ast­my zna­czą­co po­pra­wi­ło sto­su­nek ko­rzy­ści do ry­zy­ka le­cze­nia. Sta­ło się to głów­nie za spra­wą zmniej­sze­nia wchła­nia­nia le­ku do krą­że­nia i zmniej­sze­nia ry­zy­ka ogól­no­ustro­jo­wych dzia­łań nie­po­żą­da­nych. Obec­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wziew­ne to le­ki z wy­bo­ru dla wszyst­kich cho­rych na ast­mę, któ­rzy wy­ma­ga­ją re­gu­lar­ne­go le­cze­nia, że­by uzy­skać za­do­wa­la­ją­cą kon­tro­lę cho­ro­by i zmniej­szyć ry­zy­ko za­ostrzeń.1 Ich sku­tecz­ność przy­naj­mniej czę­ścio­wo wy­ni­ka ze zmniej­sze­nia nad­re­ak­tyw­no­ści oskrze­li oraz zła­go­dze­nia eozy­no­fi­lo­we­go i lim­fo­cy­tar­ne­go sta­nu za­pal­ne­go dróg od­de­cho­wych.1 W kil­ku do­nie­sie­niach wy­ka­za­no, że gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wziew­ne mo­gą też w pew­nym za­kre­sie od­wra­cać na­stęp­stwa prze­bu­do­wy dróg od­de­cho­wych, jak po­gru­bie­nie bło­ny pod­staw­nej.2

De­fi­ni­cja nie­wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy

Choć u więk­szo­ści cho­rych na ast­mę ob­ser­wu­je się do­brą od­po­wiedź na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, co­raz wy­raź­niej wi­dać, że ist­nie­je gru­pa pa­cjen­tów, któ­rzy od­no­szą mniej­sze ko­rzy­ści z le­cze­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi sto­so­wa­ny­mi ogól­no­ustro­jo­wo lub miej­sco­wo.1 Ogól­nie sku­tecz­ność sto­so­wa­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów opi­su­je roz­kład jed­no­mo­dal­ny (z jed­ną war­to­ścią mak­sy­mal­ną), ale pew­na część cho­rych prze­ja­wia eks­tre­mal­ne re­ak­cje na le­ki tej gru­py (znacz­ny efekt lub opor­ność).1 Ce­lem wie­lu pro­wa­dzo­nych obec­nie ba­dań jest wy­ja­śnie­nie ge­ne­tycz­nych uwa­run­ko­wań te­go zja­wi­ska i zna­le­zie­nie od­po­wie­dzi na py­ta­nie, czy no­we sche­ma­ty le­cze­nia ast­my po­mo­gą po­ko­nać brak wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.

Schwartz i wsp.3 ja­ko pierw­si opi­sa­li opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy w nie­wiel­kiej gru­pie cho­rych na ast­mę, któ­ra by­ła źle kon­tro­lo­wa­na. Ob­ser­wo­wa­no u nich od­wra­cal­ność ob­tu­ra­cji oskrze­li po po­da­niu wziew­nych β­-mi­me­ty­ków, na­to­miast za­sto­so­wa­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w du­żych daw­kach nie mia­ło zna­czą­ce­go wpły­wu na na­si­le­nie skur­czu oskrze­li. Istot­ne osła­bie­nie od­po­wie­dzi na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wi­docz­ne by­ło na­wet w ob­ra­zie krwi; po po­da­niu le­ków tej gru­py nie ob­ser­wo­wa­no istot­ne­go zmniej­sze­nia eozy­no­fi­lii krwi ob­wo­do­wej mi­mo wy­stą­pie­nia ogól­no­ustro­jo­wych cu­shin­go­idal­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych gli­ko­kor­ty­ko­te­ra­pii. W in­nym ba­da­niu opi­sa­no po­dob­ną gru­pę 58 cho­rych, u któ­rych nie­za­do­wa­la­ją­cą od­po­wiedź na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy de­fi­nio­wa­no ja­ko brak roz­kur­czu oskrze­li po za­sto­so­wa­niu tych le­ków.4 W na­stęp­nym okre­sie ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy za­czę­to roz­po­zna­wać, je­że­li po 14 dniach do­ust­ne­go sto­so­wa­nia pred­ni­zo­lo­nu (40 mg/24h) nie ob­ser­wo­wa­no zwięk­sze­nia wyj­ścio­wej war­to­ści na­tę­żo­nej objętości wy­de­cho­wej pierw­szo­se­kun­do­wej (FEV1) o wię­cej niż 15%, przy za­ło­że­niu, że wziew­ne po­da­nie β2-mi­me­ty­ku – sal­bu­ta­mo­lu – po­wo­do­wa­ło wzrost FEV1 o wię­cej niż 15%.1 Je­że­li przy­rost FEV1 wy­no­sił ≥30%, roz­po­zna­wa­no ast­mę wraż­li­wą na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.1 Ta­ką de­fi­ni­cję opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wie­lo­krot­nie wy­ko­rzy­sty­wa­no w ko­lej­nych ba­da­niach. Cho­rzy z ast­mą opor­ną na te le­ki sta­no­wią nie­zbyt licz­ną po­pu­la­cję, któ­ra czę­sto peł­ni funk­cję gru­py po­rów­naw­czej w wie­lu ba­da­niach ana­li­zu­ją­cych me­cha­ni­zmy bra­ku wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy w ast­mie.

De­fi­ni­cję ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy opra­co­wa­no z uwzględ­nie­niem jed­ne­go aspek­tu – od­wra­cal­no­ści ob­tu­ra­cji oskrze­li pod wpły­wem le­ków, nie wzię­to na­to­miast pod uwa­gę cech kli­nicz­nych, cha­rak­te­ru ast­my czy swo­istych me­cha­ni­zmów pa­to­fi­zjo­lo­gicz­nych. W opi­sa­niu tych za­gad­nień ogrom­ną ro­lę ode­gra­ją przy­szłe ba­da­nia, w któ­rych bę­dzie moż­na wy­ko­rzy­stać opra­co­wa­ny nie­daw­no Se­ve­re Asth­ma Re­se­arch Pro­to­col.5-7 W jed­nym z opra­co­wań Car­mi­cha­el i wsp.4 wy­ka­za­li na przy­kład, że u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy czas trwa­nia cho­ro­by jest dłuż­szy (> 5 lat), czę­ściej stwier­dza się u nich ro­dzin­ne wy­stę­po­wa­nie ast­my, gor­sze pa­ra­me­try czyn­no­ścio­we ukła­du od­de­cho­we­go w go­dzi­nach ran­nych i bar­dziej na­si­lo­ną nie­swo­istą nad­re­ak­tyw­ność oskrze­li. Część tych pa­cjen­tów cho­ru­je na ast­mę cięż­ką. Na­le­ży jed­nak pa­mię­tać, że opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy i cięż­ka ast­ma nie są ter­mi­na­mi, któ­rych moż­na uży­wać za­mien­nie, nie wszy­scy bo­wiem cho­rzy z opor­no­ścią na le­ki tej gru­py speł­nia­ją jed­no­cze­śnie kry­te­ria ast­my cięż­kiej i od­wrot­nie – nie u wszyst­kich cho­rych na ast­mę cięż­ką ob­ser­wu­je się brak re­ak­cji na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.6

Część cech pa­to­fi­zjo­lo­gicz­nych cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy jest już do­brze po­zna­na. Po­gru­bie­nie na­błon­ka dróg od­de­cho­wych i bło­ny pod­staw­nej u cho­rych na ast­mę opor­ną na le­ki tej gru­py jest wy­raź­niej­sze niż u cho­rych na ast­mę wraż­li­wą na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, na­to­miast na­si­le­nie złusz­cza­nia na­błon­ka dróg od­de­cho­wych jest w oby­dwu gru­pach po­dob­ne.8,9 Róż­ni­com mię­dzy oby­dwie­ma gru­pa­mi to­wa­rzy­szy zróż­ni­co­wa­nie eks­pre­sji mar­ke­rów pro­li­fe­ra­cji na­błon­ka, ta­kich jak na­si­le­nie eks­pre­sji Ki­67, zmniej­sze­nie eks­pre­sji biał­ka re­ti­no­bla­sto­ma i Bcl­-2 (ne­ga­tyw­ne­go czyn­ni­ka re­gu­lu­ją­ce­go śmierć ko­mó­rek na­błon­ka).8 Uwa­ża się, że brak po­bu­dze­nia syn­te­zy in­hi­bi­to­ra me­ta­lo­pro­te­ina­zy­-1 pod wpły­wem gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów wziew­nych u cho­rych na ast­mę opor­ną na te le­ki to je­den z me­cha­ni­zmów od­po­wie­dzial­nych, przy­naj­mniej czę­ścio­wo, za na­si­le­nie pro­ce­su prze­bu­do­wy dróg od­de­cho­wych w tej gru­pie cho­rych.10

Do iden­ty­fi­ka­cji cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną wy­ko­rzy­stu­je się też in­ne obiek­tyw­ne i nie­in­wa­zyj­ne tech­ni­ki ba­daw­cze. Ana­li­za stę­że­nia lot­nych związ­ków or­ga­nicz­nych w po­wie­trzu wy­de­cho­wym mo­że zna­leźć za­sto­so­wa­nie w cha­rak­te­ry­sty­ce róż­nych fe­no­ty­pów cho­rych na ast­mę z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. Wy­ni­ki wstęp­ne­go ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne­go w gru­pie 10 cho­rych na ast­mę cięż­ką w śred­nim wie­ku wy­ka­za­ły, że od­ręb­ne „śla­dy za­pa­cho­we” od­róż­nia­ją pa­cjen­tów z tej gru­py od gru­py kon­tro­l­nej oraz w mniej­szym stop­niu od osób młod­szych cho­rych na ast­mę ła­god­ną.11 Do peł­nej oce­ny sku­tecz­no­ści ta­kie­go po­dej­ścia ko­niecz­ne jest prze­pro­wa­dze­nie dal­szych ba­dań z udzia­łem więk­szych grup, do­brze do­bra­nych pod wzglę­dem wie­ku i cięż­ko­ści cho­ro­by.

W więk­szo­ści ba­dań nad ast­mą z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wzię­ło udział tyl­ko kil­ku cho­rych (za­zwy­czaj 6-12) w każ­dej z ba­da­nych grup. Do­kład­ną in­ter­pre­ta­cję tych ba­dań czę­sto utrud­nia rów­nież to, że ba­da­cze nie po­da­ją zbyt wie­lu in­for­ma­cji na te­mat ty­pu ast­my, ogra­ni­cza­jąc się do wyj­ścio­wej war­to­ści FEV1 przed do­ust­nym po­da­niem pred­ni­zo­lo­nu.

Mo­le­ku­lar­ne me­cha­ni­zmy dzia­ła­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów

Small 1930

Ry­ci­na 1. Schemat wewnątrzkomórkowego działania glikokortykosteroidów i mechanizmów na nie wpływających

Gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy dzia­ła­ją po po­łą­cze­niu się ze swo­isty­mi cy­to­pla­zma­tycz­ny­mi re­cep­to­ra­mi gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wy­mi i ich ak­ty­wa­cji (ryc. 1). Kom­pleks gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­id–re­cep­tor gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wy prze­miesz­cza się do ją­dra ko­mór­ko­we­go, gdzie re­gu­lu­je eks­pre­sją ge­nów.1 Efek­tem od­dzia­ły­wa­nia tych kom­plek­sów mo­że być ak­ty­wa­cja ge­nów prze­ciw­za­pal­nych wy­wo­ła­na bez­po­śred­nim po­łą­cze­niem z ele­men­tem od­po­wia­da­ją­cym na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­id (GRE) znaj­du­ją­cym się w czę­ści pro­mo­to­ro­wej ge­nu lub wy­biór­cza re­pre­sja swo­istych ge­nów za­pal­nych wy­wo­ła­na ple­otro­po­wym od­dzia­ły­wa­niem na pro­mo­to­ro­we frag­men­ty swo­iste dla czyn­ni­ka ją­dro­we­go κB oraz kom­pleks ak­ty­wa­cyj­ny biał­ka ak­ty­wa­to­ro­we­go (AP)-1.1 Dzia­ła­nia te­go ty­pu ma­ją przede wszyst­kim cha­rak­ter ha­mu­ją­cy. Wy­da­je się więc, że u pod­staw sku­tecz­no­ści gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów le­ży ple­otro­po­we dzia­ła­nie re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych, a nie­pra­wi­dło­wa ak­ty­wa­cja in­nych szla­ków prze­sy­ła­nia in­for­ma­cji we­wnątrz­ko­mór­ko­wej zno­szą­cych efek­ty po­bu­dze­nia re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych mo­że mieć istot­ny wpływ na opor­ność na tę gru­pę le­ków.

Mo­le­ku­lar­ne me­cha­ni­zmy opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy

Opor­ność na prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów na po­zio­mie ko­mór­ko­wym mo­że wy­ni­kać z wie­lu me­cha­ni­zmów róż­nią­cych się nie­co u po­szcze­gól­nych cho­rych. Zmniej­sze­nie od­po­wie­dzi na le­ki tej gru­py wi­docz­ne w ko­mór­kach cho­rych na ast­mę pró­bu­je się tłu­ma­czyć zmniej­szo­ną eks­pre­sją re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych, osła­bie­niem ich zdol­no­ści do wią­za­nia się z DNA lub na­si­lo­ną eks­pre­sją czyn­ni­ków trans­kryp­cyj­nych (np. AP­-1).1 War­to rów­nież pa­mię­tać, że w prze­ci­wień­stwie do cho­rych z ro­dzin­ną opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, u któ­rych ob­ser­wu­je się mu­ta­cje re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go i zmia­nę stę­że­nia kor­ty­zo­lu w su­ro­wi­cy, war­tość pod­sta­wo­we­go stę­że­nia kor­ty­zo­lu we krwi u cho­rych z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy jest pra­wi­dło­wa, nie wy­ka­zu­ją oni rów­nież ty­po­wych cech cho­ro­by Ad­di­so­na.1

Błę­dy w wią­za­niu li­gan­du, trans­lo­ka­cji ją­dro­wej i łą­cze­niu z ko­fak­to­ra­mi

Nie­któ­re cy­to­ki­ny – szcze­gól­nie in­ter­leu­ki­ny IL­-2, IL­-4 i IL­-13, któ­rych nad­mier­ną eks­pre­sję wy­ka­za­no w biop­ta­tach bło­ny ślu­zo­wej cho­rych z ast­mą ste­ro­ido­opor­ną – mo­gą od­po­wia­dać za zmniej­sze­nie po­wi­no­wac­twa re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych w ko­mór­kach sta­nu za­pal­ne­go, ta­kich jak lim­fo­cy­ty T, co mo­że być przy­czy­ną miej­sco­wej opor­no­ści na prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów.1 Re­ak­cje te za­cho­dzą w ją­drze ko­mór­ko­wym, a po unie­moż­li­wie­niu kon­tak­tu tych ko­mó­rek z krwią ule­ga­ją od­wró­ce­niu.1 Po­dob­ne zmia­ny w po­wi­no­wac­twie re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych ob­ser­wu­je się rów­nież w po­cho­dzą­cych od osób uczu­lo­nych jed­no­ją­drza­stych ko­mór­kach krwi ob­wo­do­wej i eks­po­no­wa­nych w wa­run­kach in vi­tro na aler­geny ko­ta.12 Wy­ni­ka z te­go, że za­bu­rze­nia po­wi­no­wac­twa re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go od­zwier­cie­dla­ją typ za­pa­le­nia wi­docz­ny u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną.1 Za­bu­rze­nia po­wi­no­wac­twa re­cep­to­ra oraz upo­śle­dze­nie trans­lo­ka­cji ją­dro­wej mo­gą wy­ni­kać z nad­mier­nej eks­pre­sji do­mi­nu­ją­cej, nie­ak­tyw­nej izo­for­my re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go – GRβ. Wy­ka­za­no, że u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną GRβ mo­że mieć istot­ny wpływ na funk­cję GRα w ko­mór­kach uzy­ski­wa­nych pod­czas płu­ka­nia oskrze­lo­wo­-pę­che­rzy­ko­we­go. Do­wo­dem na to są wy­ni­ki ba­dań, w któ­rych ak­tyw­ność GRβ wy­łą­cza­no za po­mo­cą krót­kich in­ter­fe­ru­ją­cych se­kwen­cji RNA.12 Opra­co­wa­nie w ostat­nim cza­sie li­gan­da GRβ mo­że mieć istot­ne za­sto­so­wa­nie te­ra­peu­tycz­ne.13

Do utra­ty funk­cji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go mo­że do­pro­wa­dzić je­go fos­fo­ry­la­cja wy­wo­ła­na ak­ty­wa­cją ki­na­zy biał­ko­wej przez mi­to­gen p­-38 (MAPK – mi­to­gen­-ac­ti­va­ted pro­te­in ki­na­se).14 W za­leż­no­ści od dzia­ła­ją­ce­go bodź­ca rów­nież in­ne ki­na­zy ty­pu MAPK lub szla­ki prze­sy­ła­nia sy­gna­łów za po­mo­cą ki­naz (np. ze­wną­trz­ko­mór­ko­wa ki­na­za MAPK ste­ro­wa­na sy­gna­łem, od­gry­wa­ją­ca ro­lę w sy­tu­acji po­bu­dze­nia lim­fo­cy­tów T w wy­ni­ku ak­ty­wa­cji ko­re­cep­to­ra lub su­per­an­ty­ge­nu) mo­gą re­gu­lo­wać funk­cję re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych.1 W tym dru­gim przy­pad­ku mo­że być to wstęp do po­bu­dze­nia GRβ. W ba­da­niach na my­szach wy­ka­za­no po­nad­to, że po sty­mu­la­cji przez IL­-2 czyn­ni­kiem re­gu­lu­ją­cym re­ak­tyw­ność re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go jest JA­K3/STA­T5 (Ja­nus ki­na­se3/Si­gnal trans­du­cer and ac­ti­va­tor of trans­crip­tion 5).12 Wy­da­je się, że mo­że mieć to zwią­zek z nie­pra­wi­dło­wą eks­pre­sją SOCS (su­pres­sor of cy­to­ki­ne si­gna­ling) opi­sy­wa­ną u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.15 W tej gru­pie cho­rych te­ra­pia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi wziew­ny­mi nie wpły­wa na pod­wyż­szo­ne stę­że­nie fos­fo­ty­ro­zy­ny zwią­za­nej z czyn­ni­kiem wzro­stu, co u cho­rych na ast­mę cięż­ką mo­że pro­wa­dzić do roz­wo­ju prze­wle­kłe­go sta­nu za­pal­ne­go, w któ­rym gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy są nie­sku­tecz­ne.16 Na­le­ży jed­nak za­zna­czyć, że w wie­lu przy­pad­kach do­kład­ny me­cha­nizm od­dzia­ły­wa­nia ki­naz na ak­tyw­ność re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną nie zo­stał w peł­ni po­zna­ny.1,17

U wie­lu cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy ob­ser­wu­je się za­bu­rze­nia trans­lo­ka­cji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go do ją­dra ko­mór­ko­we­go,1 co mo­że pro­wa­dzić do utra­ty zdol­no­ści two­rze­nia kom­plek­su GR­-GRE DNA.1 Wy­ka­za­no tak­że, że du­że stę­że­nie tlen­ku azo­tu (NO), w wy­ni­ku ni­tro­zy­la­cji w miej­scu in­te­rak­cji z hsp90, mo­że nie­ko­rzyst­nie wpły­wać na funk­cję re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go i zmie­niać zdol­ność je­go łą­cze­nia się z li­gan­dem.1 Ten ro­dzaj in­te­rak­cji mo­że od­gry­wać du­żą ro­lę u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, u któ­rych stę­że­nie wy­dy­cha­ne­go tlen­ku azo­tu jest pod­wyż­szo­ne.1,18