W SKRÓ­CIE

Opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy u cho­rych na ast­mę sta­no­wi istot­ny pro­blem lecz­ni­czy, po­nie­waż kla­sycz­ne me­to­dy te­ra­pii są nie­sku­tecz­ne. Gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy dzia­ła­ją na re­cep­tor gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wy (GR), co wią­że się z ak­ty­wa­cją wie­lu róż­nych me­cha­ni­zmów, w tym z udzia­łem ją­dro­we­go czyn­ni­ka κB, kom­plek­su ak­ty­wa­cyj­ne­go biał­ka ak­ty­wa­to­ro­we­go­-1 i ki­na­zy ak­ty­wo­wa­nej mi­to­ge­nem, przez któ­re do­ko­nu­je się wy­biór­cze za­ha­mo­wa­nie eks­pre­sji ge­nów dla me­dia­to­rów sta­nu za­pal­ne­go. W za­leż­no­ści od ana­li­zo­wa­ne­go mo­de­lu ob­ser­wu­je się ak­ty­wa­cję róż­nych sub­stan­cji sy­gna­ło­wych, a cha­rak­ter i na­si­le­nie re­ak­cji na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy mo­że wy­ni­kać z róż­nic w stę­że­niu, w cza­sie roz­po­czę­cia sto­so­wa­nia le­ku, w na­si­le­niu eks­pre­sji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go oraz cha­rak­te­rze bodź­ca za­pal­ne­go. Nad­mier­na ak­ty­wa­cja róż­nych szla­ków prze­sy­ła­nia sy­gna­łów mo­że mieć istot­ny wpływ na brak sku­tecz­no­ści gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów u cho­rych na ast­mę opor­ną na le­ki tej gru­py (ast­ma ste­ro­ido­opor­na). Do­kład­ne po­zna­nie mo­le­ku­lar­nych me­cha­ni­zmów dzia­ła­nia lub bra­ku dzia­ła­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów mo­że przy­czy­nić się do opra­co­wa­nia no­wych le­ków o dzia­ła­niu prze­ciw­za­pal­nym lub umoż­li­wić opra­co­wa­nie me­to­dy od­wra­ca­nia opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy – zja­wi­ska wy­stę­pu­ją­ce­go u czę­ści cho­rych na ast­mę cięż­ką.

Wpro­wa­dze­nie

Gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, po­cząt­ko­wo pod po­sta­cią kor­ty­zo­nu, po raz pierw­szy zo­sta­ły za­sto­so­wa­ne w le­cze­niu ast­my po­nad 60 lat te­mu, przy­no­sząc bar­dzo istot­ny efekt kli­nicz­ny.¹ Za­sto­so­wa­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów wziew­nych w le­cze­niu ast­my zna­czą­co po­pra­wi­ło sto­su­nek ko­rzy­ści do ry­zy­ka le­cze­nia. Sta­ło się to głów­nie za spra­wą zmniej­sze­nia wchła­nia­nia le­ku do krą­że­nia i zmniej­sze­nia ry­zy­ka ogól­no­ustro­jo­wych dzia­łań nie­po­żą­da­nych. Obec­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wziew­ne to le­ki z wy­bo­ru dla wszyst­kich cho­rych na ast­mę, któ­rzy wy­ma­ga­ją re­gu­lar­ne­go le­cze­nia, że­by uzy­skać za­do­wa­la­ją­cą kon­tro­lę cho­ro­by i zmniej­szyć ry­zy­ko za­ostrzeń.¹ Ich sku­tecz­ność przy­naj­mniej czę­ścio­wo wy­ni­ka ze zmniej­sze­nia nad­re­ak­tyw­no­ści oskrze­li oraz zła­go­dze­nia eozy­no­fi­lo­we­go i lim­fo­cy­tar­ne­go sta­nu za­pal­ne­go dróg od­de­cho­wych.¹ W kil­ku do­nie­sie­niach wy­ka­za­no, że gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wziew­ne mo­gą też w pew­nym za­kre­sie od­wra­cać na­stęp­stwa prze­bu­do­wy dróg od­de­cho­wych, jak po­gru­bie­nie bło­ny pod­staw­nej.²

De­fi­ni­cja nie­wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy

Choć u więk­szo­ści cho­rych na ast­mę ob­ser­wu­je się do­brą od­po­wiedź na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, co­raz wy­raź­niej wi­dać, że ist­nie­je gru­pa pa­cjen­tów, któ­rzy od­no­szą mniej­sze ko­rzy­ści z le­cze­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi sto­so­wa­ny­mi ogól­no­ustro­jo­wo lub miej­sco­wo.¹ Ogól­nie sku­tecz­ność sto­so­wa­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów opi­su­je roz­kład jed­no­mo­dal­ny (z jed­ną war­to­ścią mak­sy­mal­ną), ale pew­na część cho­rych prze­ja­wia eks­tre­mal­ne re­ak­cje na le­ki tej gru­py (znacz­ny efekt lub opor­ność).¹ Ce­lem wie­lu pro­wa­dzo­nych obec­nie ba­dań jest wy­ja­śnie­nie ge­ne­tycz­nych uwa­run­ko­wań te­go zja­wi­ska i zna­le­zie­nie od­po­wie­dzi na py­ta­nie, czy no­we sche­ma­ty le­cze­nia ast­my po­mo­gą po­ko­nać brak wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.

Schwartz i wsp.³ ja­ko pierw­si opi­sa­li opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy w nie­wiel­kiej gru­pie cho­rych na ast­mę, któ­ra by­ła źle kon­tro­lo­wa­na. Ob­ser­wo­wa­no u nich od­wra­cal­ność ob­tu­ra­cji oskrze­li po po­da­niu wziew­nych β­-mi­me­ty­ków, na­to­miast za­sto­so­wa­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów w du­żych daw­kach nie mia­ło zna­czą­ce­go wpły­wu na na­si­le­nie skur­czu oskrze­li. Istot­ne osła­bie­nie od­po­wie­dzi na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wi­docz­ne by­ło na­wet w ob­ra­zie krwi; po po­da­niu le­ków tej gru­py nie ob­ser­wo­wa­no istot­ne­go zmniej­sze­nia eozy­no­fi­lii krwi ob­wo­do­wej mi­mo wy­stą­pie­nia ogól­no­ustro­jo­wych cu­shin­go­idal­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych gli­ko­kor­ty­ko­te­ra­pii. W in­nym ba­da­niu opi­sa­no po­dob­ną gru­pę 58 cho­rych, u któ­rych nie­za­do­wa­la­ją­cą od­po­wiedź na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy de­fi­nio­wa­no ja­ko brak roz­kur­czu oskrze­li po za­sto­so­wa­niu tych le­ków.⁴ W na­stęp­nym okre­sie ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy za­czę­to roz­po­zna­wać, je­że­li po 14 dniach do­ust­ne­go sto­so­wa­nia pred­ni­zo­lo­nu (40 mg/24h) nie ob­ser­wo­wa­no zwięk­sze­nia wyj­ścio­wej war­to­ści na­tę­żo­nej objętości wy­de­cho­wej pierw­szo­se­kun­do­wej (FEV₁) o wię­cej niż 15%, przy za­ło­że­niu, że wziew­ne po­da­nie β₂-mi­me­ty­ku – sal­bu­ta­mo­lu – po­wo­do­wa­ło wzrost FEV₁ o wię­cej niż 15%.¹ Je­że­li przy­rost FEV₁ wy­no­sił ≥30%, roz­po­zna­wa­no ast­mę wraż­li­wą na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.¹ Ta­ką de­fi­ni­cję opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wie­lo­krot­nie wy­ko­rzy­sty­wa­no w ko­lej­nych ba­da­niach. Cho­rzy z ast­mą opor­ną na te le­ki sta­no­wią nie­zbyt licz­ną po­pu­la­cję, któ­ra czę­sto peł­ni funk­cję gru­py po­rów­naw­czej w wie­lu ba­da­niach ana­li­zu­ją­cych me­cha­ni­zmy bra­ku wraż­li­wo­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy w ast­mie.

De­fi­ni­cję ast­my opor­nej na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy opra­co­wa­no z uwzględ­nie­niem jed­ne­go aspek­tu – od­wra­cal­no­ści ob­tu­ra­cji oskrze­li pod wpły­wem le­ków, nie wzię­to na­to­miast pod uwa­gę cech kli­nicz­nych, cha­rak­te­ru ast­my czy swo­istych me­cha­ni­zmów pa­to­fi­zjo­lo­gicz­nych. W opi­sa­niu tych za­gad­nień ogrom­ną ro­lę ode­gra­ją przy­szłe ba­da­nia, w któ­rych bę­dzie moż­na wy­ko­rzy­stać opra­co­wa­ny nie­daw­no Se­ve­re Asth­ma Re­se­arch Pro­to­col.^5-7 W jed­nym z opra­co­wań Car­mi­cha­el i wsp.⁴ wy­ka­za­li na przy­kład, że u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy czas trwa­nia cho­ro­by jest dłuż­szy (> 5 lat), czę­ściej stwier­dza się u nich ro­dzin­ne wy­stę­po­wa­nie ast­my, gor­sze pa­ra­me­try czyn­no­ścio­we ukła­du od­de­cho­we­go w go­dzi­nach ran­nych i bar­dziej na­si­lo­ną nie­swo­istą nad­re­ak­tyw­ność oskrze­li. Część tych pa­cjen­tów cho­ru­je na ast­mę cięż­ką. Na­le­ży jed­nak pa­mię­tać, że opor­ność na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy i cięż­ka ast­ma nie są ter­mi­na­mi, któ­rych moż­na uży­wać za­mien­nie, nie wszy­scy bo­wiem cho­rzy z opor­no­ścią na le­ki tej gru­py speł­nia­ją jed­no­cze­śnie kry­te­ria ast­my cięż­kiej i od­wrot­nie – nie u wszyst­kich cho­rych na ast­mę cięż­ką ob­ser­wu­je się brak re­ak­cji na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.⁶

Część cech pa­to­fi­zjo­lo­gicz­nych cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy jest już do­brze po­zna­na. Po­gru­bie­nie na­błon­ka dróg od­de­cho­wych i bło­ny pod­staw­nej u cho­rych na ast­mę opor­ną na le­ki tej gru­py jest wy­raź­niej­sze niż u cho­rych na ast­mę wraż­li­wą na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, na­to­miast na­si­le­nie złusz­cza­nia na­błon­ka dróg od­de­cho­wych jest w oby­dwu gru­pach po­dob­ne.^8,9 Róż­ni­com mię­dzy oby­dwie­ma gru­pa­mi to­wa­rzy­szy zróż­ni­co­wa­nie eks­pre­sji mar­ke­rów pro­li­fe­ra­cji na­błon­ka, ta­kich jak na­si­le­nie eks­pre­sji Ki­67, zmniej­sze­nie eks­pre­sji biał­ka re­ti­no­bla­sto­ma i Bcl­-2 (ne­ga­tyw­ne­go czyn­ni­ka re­gu­lu­ją­ce­go śmierć ko­mó­rek na­błon­ka).⁸ Uwa­ża się, że brak po­bu­dze­nia syn­te­zy in­hi­bi­to­ra me­ta­lo­pro­te­ina­zy­-1 pod wpły­wem gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów wziew­nych u cho­rych na ast­mę opor­ną na te le­ki to je­den z me­cha­ni­zmów od­po­wie­dzial­nych, przy­naj­mniej czę­ścio­wo, za na­si­le­nie pro­ce­su prze­bu­do­wy dróg od­de­cho­wych w tej gru­pie cho­rych.¹⁰

Do iden­ty­fi­ka­cji cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną wy­ko­rzy­stu­je się też in­ne obiek­tyw­ne i nie­in­wa­zyj­ne tech­ni­ki ba­daw­cze. Ana­li­za stę­że­nia lot­nych związ­ków or­ga­nicz­nych w po­wie­trzu wy­de­cho­wym mo­że zna­leźć za­sto­so­wa­nie w cha­rak­te­ry­sty­ce róż­nych fe­no­ty­pów cho­rych na ast­mę z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy. Wy­ni­ki wstęp­ne­go ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne­go w gru­pie 10 cho­rych na ast­mę cięż­ką w śred­nim wie­ku wy­ka­za­ły, że od­ręb­ne „śla­dy za­pa­cho­we” od­róż­nia­ją pa­cjen­tów z tej gru­py od gru­py kon­tro­l­nej oraz w mniej­szym stop­niu od osób młod­szych cho­rych na ast­mę ła­god­ną.¹¹ Do peł­nej oce­ny sku­tecz­no­ści ta­kie­go po­dej­ścia ko­niecz­ne jest prze­pro­wa­dze­nie dal­szych ba­dań z udzia­łem więk­szych grup, do­brze do­bra­nych pod wzglę­dem wie­ku i cięż­ko­ści cho­ro­by.

W więk­szo­ści ba­dań nad ast­mą z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy wzię­ło udział tyl­ko kil­ku cho­rych (za­zwy­czaj 6-12) w każ­dej z ba­da­nych grup. Do­kład­ną in­ter­pre­ta­cję tych ba­dań czę­sto utrud­nia rów­nież to, że ba­da­cze nie po­da­ją zbyt wie­lu in­for­ma­cji na te­mat ty­pu ast­my, ogra­ni­cza­jąc się do wyj­ścio­wej war­to­ści FEV₁ przed do­ust­nym po­da­niem pred­ni­zo­lo­nu.

Mo­le­ku­lar­ne me­cha­ni­zmy dzia­ła­nia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów

Ry­ci­na 1. Schemat wewnątrzkomórkowego działania glikokortykosteroidów i mechanizmów na nie wpływających

Gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy dzia­ła­ją po po­łą­cze­niu się ze swo­isty­mi cy­to­pla­zma­tycz­ny­mi re­cep­to­ra­mi gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wy­mi i ich ak­ty­wa­cji (ryc. 1). Kom­pleks gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­id–re­cep­tor gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wy prze­miesz­cza się do ją­dra ko­mór­ko­we­go, gdzie re­gu­lu­je eks­pre­sją ge­nów.¹ Efek­tem od­dzia­ły­wa­nia tych kom­plek­sów mo­że być ak­ty­wa­cja ge­nów prze­ciw­za­pal­nych wy­wo­ła­na bez­po­śred­nim po­łą­cze­niem z ele­men­tem od­po­wia­da­ją­cym na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­id (GRE) znaj­du­ją­cym się w czę­ści pro­mo­to­ro­wej ge­nu lub wy­biór­cza re­pre­sja swo­istych ge­nów za­pal­nych wy­wo­ła­na ple­otro­po­wym od­dzia­ły­wa­niem na pro­mo­to­ro­we frag­men­ty swo­iste dla czyn­ni­ka ją­dro­we­go κB oraz kom­pleks ak­ty­wa­cyj­ny biał­ka ak­ty­wa­to­ro­we­go (AP)-1.¹ Dzia­ła­nia te­go ty­pu ma­ją przede wszyst­kim cha­rak­ter ha­mu­ją­cy. Wy­da­je się więc, że u pod­staw sku­tecz­no­ści gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów le­ży ple­otro­po­we dzia­ła­nie re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych, a nie­pra­wi­dło­wa ak­ty­wa­cja in­nych szla­ków prze­sy­ła­nia in­for­ma­cji we­wnątrz­ko­mór­ko­wej zno­szą­cych efek­ty po­bu­dze­nia re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych mo­że mieć istot­ny wpływ na opor­ność na tę gru­pę le­ków.

Mo­le­ku­lar­ne me­cha­ni­zmy opor­no­ści na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy

Opor­ność na prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów na po­zio­mie ko­mór­ko­wym mo­że wy­ni­kać z wie­lu me­cha­ni­zmów róż­nią­cych się nie­co u po­szcze­gól­nych cho­rych. Zmniej­sze­nie od­po­wie­dzi na le­ki tej gru­py wi­docz­ne w ko­mór­kach cho­rych na ast­mę pró­bu­je się tłu­ma­czyć zmniej­szo­ną eks­pre­sją re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych, osła­bie­niem ich zdol­no­ści do wią­za­nia się z DNA lub na­si­lo­ną eks­pre­sją czyn­ni­ków trans­kryp­cyj­nych (np. AP­-1).¹ War­to rów­nież pa­mię­tać, że w prze­ci­wień­stwie do cho­rych z ro­dzin­ną opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, u któ­rych ob­ser­wu­je się mu­ta­cje re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go i zmia­nę stę­że­nia kor­ty­zo­lu w su­ro­wi­cy, war­tość pod­sta­wo­we­go stę­że­nia kor­ty­zo­lu we krwi u cho­rych z opor­no­ścią na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy jest pra­wi­dło­wa, nie wy­ka­zu­ją oni rów­nież ty­po­wych cech cho­ro­by Ad­di­so­na.¹

Błę­dy w wią­za­niu li­gan­du, trans­lo­ka­cji ją­dro­wej i łą­cze­niu z ko­fak­to­ra­mi

Nie­któ­re cy­to­ki­ny – szcze­gól­nie in­ter­leu­ki­ny IL­-2, IL­-4 i IL­-13, któ­rych nad­mier­ną eks­pre­sję wy­ka­za­no w biop­ta­tach bło­ny ślu­zo­wej cho­rych z ast­mą ste­ro­ido­opor­ną – mo­gą od­po­wia­dać za zmniej­sze­nie po­wi­no­wac­twa re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych w ko­mór­kach sta­nu za­pal­ne­go, ta­kich jak lim­fo­cy­ty T, co mo­że być przy­czy­ną miej­sco­wej opor­no­ści na prze­ciw­za­pal­ne dzia­ła­nie gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idów.¹ Re­ak­cje te za­cho­dzą w ją­drze ko­mór­ko­wym, a po unie­moż­li­wie­niu kon­tak­tu tych ko­mó­rek z krwią ule­ga­ją od­wró­ce­niu.¹ Po­dob­ne zmia­ny w po­wi­no­wac­twie re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych ob­ser­wu­je się rów­nież w po­cho­dzą­cych od osób uczu­lo­nych jed­no­ją­drza­stych ko­mór­kach krwi ob­wo­do­wej i eks­po­no­wa­nych w wa­run­kach in vi­tro na aler­geny ko­ta.¹² Wy­ni­ka z te­go, że za­bu­rze­nia po­wi­no­wac­twa re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go od­zwier­cie­dla­ją typ za­pa­le­nia wi­docz­ny u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną.¹ Za­bu­rze­nia po­wi­no­wac­twa re­cep­to­ra oraz upo­śle­dze­nie trans­lo­ka­cji ją­dro­wej mo­gą wy­ni­kać z nad­mier­nej eks­pre­sji do­mi­nu­ją­cej, nie­ak­tyw­nej izo­for­my re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go – GRβ. Wy­ka­za­no, że u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną GRβ mo­że mieć istot­ny wpływ na funk­cję GRα w ko­mór­kach uzy­ski­wa­nych pod­czas płu­ka­nia oskrze­lo­wo­-pę­che­rzy­ko­we­go. Do­wo­dem na to są wy­ni­ki ba­dań, w któ­rych ak­tyw­ność GRβ wy­łą­cza­no za po­mo­cą krót­kich in­ter­fe­ru­ją­cych se­kwen­cji RNA.¹² Opra­co­wa­nie w ostat­nim cza­sie li­gan­da GRβ mo­że mieć istot­ne za­sto­so­wa­nie te­ra­peu­tycz­ne.¹³

Do utra­ty funk­cji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go mo­że do­pro­wa­dzić je­go fos­fo­ry­la­cja wy­wo­ła­na ak­ty­wa­cją ki­na­zy biał­ko­wej przez mi­to­gen p­-38 (MAPK – mi­to­gen­-ac­ti­va­ted pro­te­in ki­na­se).¹⁴ W za­leż­no­ści od dzia­ła­ją­ce­go bodź­ca rów­nież in­ne ki­na­zy ty­pu MAPK lub szla­ki prze­sy­ła­nia sy­gna­łów za po­mo­cą ki­naz (np. ze­wną­trz­ko­mór­ko­wa ki­na­za MAPK ste­ro­wa­na sy­gna­łem, od­gry­wa­ją­ca ro­lę w sy­tu­acji po­bu­dze­nia lim­fo­cy­tów T w wy­ni­ku ak­ty­wa­cji ko­re­cep­to­ra lub su­per­an­ty­ge­nu) mo­gą re­gu­lo­wać funk­cję re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych.¹ W tym dru­gim przy­pad­ku mo­że być to wstęp do po­bu­dze­nia GRβ. W ba­da­niach na my­szach wy­ka­za­no po­nad­to, że po sty­mu­la­cji przez IL­-2 czyn­ni­kiem re­gu­lu­ją­cym re­ak­tyw­ność re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go jest JA­K3/STA­T5 (Ja­nus ki­na­se3/Si­gnal trans­du­cer and ac­ti­va­tor of trans­crip­tion 5).¹² Wy­da­je się, że mo­że mieć to zwią­zek z nie­pra­wi­dło­wą eks­pre­sją SOCS (su­pres­sor of cy­to­ki­ne si­gna­ling) opi­sy­wa­ną u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy.¹⁵ W tej gru­pie cho­rych te­ra­pia gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ida­mi wziew­ny­mi nie wpły­wa na pod­wyż­szo­ne stę­że­nie fos­fo­ty­ro­zy­ny zwią­za­nej z czyn­ni­kiem wzro­stu, co u cho­rych na ast­mę cięż­ką mo­że pro­wa­dzić do roz­wo­ju prze­wle­kłe­go sta­nu za­pal­ne­go, w któ­rym gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy są nie­sku­tecz­ne.¹⁶ Na­le­ży jed­nak za­zna­czyć, że w wie­lu przy­pad­kach do­kład­ny me­cha­nizm od­dzia­ły­wa­nia ki­naz na ak­tyw­ność re­cep­to­rów gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­wych u cho­rych na ast­mę ste­ro­ido­opor­ną nie zo­stał w peł­ni po­zna­ny.^1,17

U wie­lu cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy ob­ser­wu­je się za­bu­rze­nia trans­lo­ka­cji re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go do ją­dra ko­mór­ko­we­go,¹ co mo­że pro­wa­dzić do utra­ty zdol­no­ści two­rze­nia kom­plek­su GR­-GRE DNA.¹ Wy­ka­za­no tak­że, że du­że stę­że­nie tlen­ku azo­tu (NO), w wy­ni­ku ni­tro­zy­la­cji w miej­scu in­te­rak­cji z hsp90, mo­że nie­ko­rzyst­nie wpły­wać na funk­cję re­cep­to­ra gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­ido­we­go i zmie­niać zdol­ność je­go łą­cze­nia się z li­gan­dem.¹ Ten ro­dzaj in­te­rak­cji mo­że od­gry­wać du­żą ro­lę u cho­rych na ast­mę opor­ną na gli­ko­kor­ty­ko­ste­ro­idy, u któ­rych stę­że­nie wy­dy­cha­ne­go tlen­ku azo­tu jest pod­wyż­szo­ne.^1,18