Po­wyż­sze wy­ni­ki wska­zu­ją, że si­ła, z ja­ką le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne wpły­wa­ją na ob­rót kost­ny, mo­że de­cy­do­wać o szyb­ko­ści od­po­wie­dzi na le­cze­nie te­ry­pa­ra­ty­dem. Co­sman i wsp.²⁶ zwe­ry­fi­ko­wa­li tę hi­po­te­zę, po­da­jąc te­ry­pa­ra­tyd ko­bie­tom po me­no­pau­zie, któ­re wcze­śniej le­czo­no alen­dro­nia­nem przez ta­ki sam czas jak w ba­da­niu po­wy­żej. W od­róż­nie­niu od ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne­go przez Et­tin­ge­ra i wsp.²⁵ w tej pró­bie kli­nicz­nej sto­so­wa­nie te­ry­pa­ra­ty­du bar­dzo szyb­ko spo­wo­do­wa­ło wzrost gę­sto­ści mi­ne­ral­nej ko­ści. Nie­mniej jed­nak ak­tyw­ność mar­ke­rów ob­ro­tu kost­ne­go przed po­da­niem te­ry­pa­ra­ty­du w tych ba­da­niach znacz­nie się róż­ni­ła, co mo­że być przy­czy­ną uzy­ska­nia od­mien­nych wy­ni­ków. W ba­da­niu Et­tin­ge­ra i wsp.²⁵ ak­tyw­ność wskaź­ni­ków ob­ro­tu kost­ne­go by­ła istot­nie ob­ni­żo­na. Dla po­rów­na­nia, w ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Co­sman i wsp.²⁶ nie by­ła ona aż tak ob­ni­żo­na i jej war­to­ści by­ły bliż­sze ob­ser­wo­wa­nym u cho­rych po za­koń­cze­niu le­cze­nia alen­dro­nia­nem. Bar­dzo moż­li­we więc, że o wy­ni­kach ba­dań den­sy­to­me­trycz­nych po po­da­niu te­ry­pa­ra­ty­du de­cy­du­je ra­czej sto­pień za­ha­mo­wa­nia ob­ro­tu kost­ne­go, a nie ro­dzaj przyj­mo­wa­ne­go wcze­śniej le­ku an­ty­re­sorp­cyj­ne­go. Prze­ma­wia za tym fakt, że u cho­rych, któ­rzy nie otrzy­my­wa­li wcze­śniej żad­nych le­ków prze­ciw oste­opo­ro­zie, od­po­wiedź na le­cze­nie te­ry­pa­ra­ty­dem jest funk­cją wyj­ścio­wej ak­tyw­no­ści wskaź­ni­ków ob­ro­tu kost­ne­go – im szyb­szy ob­rót kost­ny, tym więk­sze zmia­ny w ba­da­niu den­sy­to­me­trycz­nym po po­da­niu te­ry­pa­ra­ty­du.²¹

Na pod­sta­wie wy­ni­ków ba­dań Co­sman i wsp.²⁶ oraz Et­tin­ge­ra i wsp.²⁵ sfor­mu­ło­wa­no hi­po­te­zę, że wpływ bis­fos­fo­nia­nów na efekt póź­niej­sze­go le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem za­le­ży od stop­nia, w ja­kim za­ha­mu­ją one ob­rót kost­ny. Prze­pro­wa­dzo­no ba­da­nie, w któ­rym po­rów­na­no od­po­wiedź na le­cze­nie te­ry­pa­ra­ty­dem po­prze­dzo­ne le­cze­niem ri­ze­dro­nia­nem i alen­dro­nia­nem. Ba­da­niem ob­ję­to ok. 150 cho­rych, któ­rzy przy­naj­mniej przez 2 la­ta otrzy­my­wa­li je­den z wy­mie­nio­nych bis­fos­fo­nia­nów i u któ­rych za­stą­pio­no go te­ry­pa­ra­ty­dem po­da­wa­nym przez rok w daw­ce 20 µg/24h. Pierw­szo­rzę­do­wym pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej ba­da­nia by­ła zmia­na po upły­wie 3 mie­się­cy stę­że­nia N­-koń­co­we­go pro­pep­ty­du ko­la­ge­nu ty­pu I, któ­ry jest czu­łym wskaź­ni­kiem ko­ścio­two­rze­nia obec­nym w krą­że­niu. Zba­da­no rów­nież in­ne mar­ke­ry ob­ro­tu kost­ne­go, w tym ak­tyw­ność izo­en­zy­mu kost­ne­go fos­fa­ta­zy za­sa­do­wej, stę­że­nie oste­okal­cy­ny, stę­że­nie C­-koń­co­we­go usie­cio­wa­ne­go te­lo­pep­ty­du łań­cu­cha al­fa ko­la­ge­nu ty­pu I w su­ro­wi­cy oraz N­-koń­co­we­go usie­cio­wa­ne­go te­lo­pep­ty­du łań­cu­cha al­fa ko­la­ge­nu ty­pu I w mo­czu. Pa­ra­me­trem oce­ny koń­co­wej w ba­da­niu den­sy­to­me­trycz­nym by­ła gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści w lo­ka­li­za­cji krę­go­słu­pa lę­dź­wio­we­go i bliż­sze­go koń­ca ko­ści udo­wej okre­ślo­na tech­ni­ką dwu­wiąz­ko­wej ab­sorp­cjo­me­trii rent­ge­now­skiej (DXA) oraz ilo­ścio­wej to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej. Opu­bli­ko­wa­ne do­tych­czas wstęp­ne wy­ni­ki te­go ba­da­nia^­27,28 przed­sta­wia­my po­ni­żej. Zgod­nie z ocze­ki­wa­nia­mi nie­za­leż­nie od cza­su trwa­nia le­cze­nia bis­fos­fo­nia­na­mi ak­tyw­ność mar­ke­rów ob­ro­tu kost­ne­go u cho­rych, któ­rzy przed po­da­niem te­ry­pa­ra­ty­du otrzy­my­wa­li alen­dro­nian, by­ła istot­nie mniej­sza niż u cho­rych sto­su­ją­cych wcze­śniej ri­ze­dro­nian. Po 3 mie­sią­cach le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem stę­że­nie N­-koń­co­we­go pro­pep­ty­du ko­la­ge­nu ty­pu I zmie­ni­ło się w więk­szym stop­niu u cho­rych le­czo­nych uprzed­nio ri­ze­dro­nia­nem; po­dob­nie by­ło w przy­pad­ku wszyst­kich po­zo­sta­łych wskaź­ni­ków ob­ro­tu kost­ne­go. Po 12 mie­sią­cach gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści oce­nia­na w ba­da­niu tech­ni­ką DXA oraz ilo­ścio­wej to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej by­ła zde­cy­do­wa­nie więk­sza u cho­rych le­czo­nych wcze­śniej ri­ze­dro­nia­nem niż alen­dro­nia­nem. Wy­ni­ki te­go ba­da­nia wska­zu­ją, że wyj­ścio­wa ak­tyw­ność mar­ke­rów ob­ro­tu kost­ne­go mo­że wy­ja­śniać zna­mien­nie róż­ny wpływ tych dwóch bis­fos­fo­nia­nów na sku­tecz­ność póź­niej­szej te­ra­pii te­ry­pa­ra­ty­dem, ale nie wy­klu­cza­ją in­nych moż­li­wo­ści. Na­le­ży rów­nież roz­strzy­gnąć, czy wstęp­ne le­cze­nie ri­ze­dro­nia­nem nie zwięk­sza okna ana­bo­licz­ne­go w więk­szym stop­niu niż le­cze­nie alen­dro­nia­nem.

Le­ki ana­bo­licz­ne i an­ty­re­sorp­cyj­ne w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej

Du­że za­in­te­re­so­wa­nie bu­dzi hi­po­te­za, że te­ra­pia sko­ja­rzo­na le­kiem an­ty­re­sorp­cyj­nym i pa­ra­thor­mo­nem jest sku­tecz­niej­sza niż mo­no­te­ra­pia jed­nym z nich, zwłasz­cza że le­ki te róż­nią się me­cha­ni­zmem dzia­ła­nia. Je­że­li lek an­ty­re­sorp­cyj­ny za­ha­mo­wał­by re­sorp­cję ko­ści, a lek ana­bo­licz­ny rów­no­cze­śnie na­si­lił ko­ścio­two­rze­nie, te­ra­pia sko­ja­rzo­na dzia­ła­ła­by sku­tecz­niej niż mo­no­te­ra­pia. Nie­wąt­pli­wie jest to bar­dzo cie­ka­wa hi­po­te­za, pod­wa­ża­ją ją jed­nak wy­ni­ki ba­dań prze­pro­wa­dzo­nych przez Blac­ka i wsp.²⁹ oraz Fin­kel­ste­ina i wsp.³⁰ Obie gru­py ba­daw­cze nie­za­leż­nie oce­ni­ły sku­tecz­ność mo­no­te­ra­pii pa­ra­thor­mo­nem, mo­no­te­ra­pii alen­dro­nia­nem oraz te­ra­pii sko­ja­rzo­nej pa­ra­thor­mo­nem i alen­dro­nia­nem. W ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Blac­ka i wsp.²⁹ ko­bie­tom po me­no­pau­zie po­da­wa­no 100 µg PTH(1-84). Na­to­miast w ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Fin­kel­ste­ina i wsp.³⁰ uczest­ni­czy­li męż­czyź­ni, któ­rzy otrzy­my­wa­li 40 µg te­ry­pa­ra­ty­du. W obu ba­da­niach wy­ko­na­no po­mia­ry po­wierzch­nio­wej gę­sto­ści mi­ne­ral­nej ko­ści tech­ni­ką DXA oraz rze­czy­wi­stej (ob­ję­to­ścio­wej) gę­sto­ści mi­ne­ral­nej ko­ści tech­ni­ką ilo­ścio­wej to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej. Nie­za­leż­nie od me­to­dy po­mia­ru den­sy­to­me­trycz­ne­go przy­rost BMD w od­cin­ku lę­dź­wio­wym krę­go­słu­pa po po­da­niu pa­ra­thor­mo­nu był więk­szy niż uzy­ska­ny w wy­ni­ku te­ra­pii sko­ja­rzo­nej pa­ra­thor­mo­nem i alen­dro­nia­nem lub mo­no­te­ra­pii alen­dro­nia­nem. Oce­na ko­ści be­lecz­ko­wej z wy­ko­rzy­sta­niem tech­ni­ki ilo­ścio­wej to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej wy­ka­za­ła, że przy­rost BMD u cho­rych sto­su­ją­cych te­ra­pię sko­ja­rzo­ną w rze­czy­wi­sto­ści jest znacz­nie mniej­szy niż u cho­rych otrzy­mu­ją­cych tyl­ko pa­ra­thor­mon. Zgod­nie z ocze­ki­wa­nia­mi ak­tyw­ność mar­ke­rów ob­ro­tu kost­ne­go zwięk­szy­ła się w przy­pad­ku mo­no­te­ra­pii le­kiem ana­bo­licz­nym, a zmniej­szy­ła w przy­pad­ku mo­no­te­ra­pii le­kiem an­ty­re­sorp­cyj­nym. W gru­pie cho­rych sto­su­ją­cych te­ra­pię sko­ja­rzo­ną zmie­ni­ła się ona, tak jak u cho­rych le­czo­nych wy­łącz­nie alen­dro­nia­nem, a więc za­rów­no ak­tyw­ność mar­ke­rów ko­ścio­two­rze­nia, jak i re­sorp­cji ko­ści ule­gła zmniej­sze­niu. Mo­że to wska­zy­wać, że w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej lek an­ty­re­sorp­cyj­ny sil­niej wpły­wa na ob­rót kost­ny niż pa­ra­thor­mon, co tłu­ma­czy­ło­by nie­wiel­ką jej sku­tecz­ność w po­rów­na­niu z mo­no­te­ra­pią pa­ra­thor­mo­nem.

Na pod­sta­wie wy­ni­ków tych ba­dań stwier­dzo­no, że sko­ja­rze­nie z te­ry­pa­ra­ty­dem le­ku an­ty­re­sorp­cyj­ne­go, któ­ry nie ha­mo­wał­by dzia­ła­nia ana­bo­licz­ne­go te­ry­pa­ra­ty­du, a rów­no­cze­śnie ogra­ni­czał­by je­go wpływ na re­sorp­cję ko­ści, mo­gło­by być na­praw­dę sku­tecz­ne. Po­wyż­szą teo­rię zba­da­li De­al i wsp.,³¹ łą­cząc te­ry­pa­ra­tyd z ra­lok­sy­fe­nem. Zgod­nie z za­ło­że­niem wy­ni­ki 6-mie­sięcz­ne­go ba­da­nia fa­zy IIa (ba­da­nie kli­nicz­ne ty­pu pro­of­-of­-con­cept) po­twier­dzi­ły, że te­ry­pa­ra­tyd w po­łą­cze­niu z ra­lok­sy­fe­nem le­czy oste­opo­ro­zę po­me­no­pau­zal­ną sku­tecz­niej niż sam te­ry­pa­ra­tyd. Ra­lok­sy­fen nie ha­mu­je wpły­wu te­ry­pa­ra­ty­du na ko­ścio­two­rze­nie (w prze­ci­wień­stwie do alen­dro­nia­nu, któ­ry w ba­da­niu prze­pro­wa­dzo­nym przez Blac­ka i wsp.²⁹ nie­ko­rzyst­nie wpły­wał na ana­bo­licz­ne dzia­ła­nie te­ry­pa­ra­ty­du). Ak­tyw­ność mar­ke­rów ko­ścio­two­rze­nia zwięk­szy­ła się w ta­kim sa­mym stop­niu w gru­pie otrzy­mu­ją­cej wy­łącz­nie te­ry­pa­ra­tyd oraz le­czo­nej te­ry­pa­ra­ty­dem i ra­lok­sy­fe­nem. Na­to­miast ak­tyw­ność mar­ke­rów re­sorp­cji ko­ści u cho­rych otrzy­mu­ją­cych łącz­nie ra­lok­sy­fen i te­ry­pa­ra­tyd by­ła istot­nie mniej­sza w po­rów­na­niu z mo­no­te­ra­pią te­ry­pa­ra­ty­dem. Przy­rost BMD bliż­sze­go koń­ca ko­ści udo­wej był istot­nie więk­szy u cho­rych le­czo­nych łącz­nie te­ry­pa­ra­ty­dem i ra­lok­sy­fe­nem. Wy­da­je się więc, że ra­lok­sy­fen, któ­ry an­ty­re­sorp­cyj­nie dzia­ła sła­biej niż alen­dro­nian, nie zmniej­sza ana­bo­licz­ne­go dzia­ła­nia te­ry­pa­ra­ty­du, ale ogra­ni­cza je­go zdol­ność do po­bu­dza­nia re­sorp­cji ko­ści. Tak więc okno ana­bo­licz­ne w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej te­ry­pa­ra­ty­dem i ra­lok­sy­fe­nem jest więk­sze niż w przy­pad­ku mo­no­te­ra­pii te­ry­pa­ra­ty­dem.

Jesz­cze in­ną me­to­dę zwięk­sze­nia okna ana­bo­licz­ne­go ba­da­li Co­sman i wsp.²⁶ Ba­da­niem ob­ję­to ko­bie­ty, któ­re uprzed­nio sto­so­wa­ły alen­dro­nian. Po­da­wa­no im te­ry­pa­ra­tyd w te­ra­pii cią­głej lub pul­sa­cyj­nie, co 3 mie­sią­ce. Le­cze­nie alen­dro­nia­nem kon­ty­nu­owa­no przez ca­ły okres ob­ser­wa­cji. Po­dob­nie jak we wcze­śniej­szych ba­da­niach gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści u cho­rych le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem – czy to w te­ra­pii cią­głej, czy pul­sa­cyj­nej – zwięk­sza­ła się li­nio­wo, nie ob­ser­wo­wa­no żad­ne­go opóź­nie­nia, a wiel­kość uzy­ska­nych przy­ro­stów by­ła po­dob­na. In­te­re­su­ją­ce na­to­miast by­ły zmia­ny stę­że­nia wskaź­ni­ków ob­ro­tu kost­ne­go w gru­pie otrzy­mu­ją­cej te­ry­pa­ra­tyd pul­sa­cyj­nie. Każ­da z po­da­wa­nych co 3 mie­sią­ce da­wek te­ry­pa­ra­ty­du zwięk­sza­ła stę­że­nie oste­okal­cy­ny (mar­ker ko­ścio­two­rze­nia) w ta­kim sa­mym stop­niu. Na­to­miast zmia­ny stę­że­nia N­-te­lo­pep­ty­du (wskaź­nik re­sorp­cji ko­ści) nie po­kry­wa­ły się ze stop­nio­wym wzro­stem ob­ser­wo­wa­nym u cho­rych otrzy­mu­ją­cych te­ry­pa­ra­tyd co­dzien­nie. Cią­głe i o po­dob­nym na­si­le­niu po­bu­dze­nie dzia­ła­nia ana­bo­licz­ne­go w po­łą­cze­niu ze stop­nio­wym ha­mo­wa­niem dzia­ła­nia re­sorp­cyj­ne­go ob­ser­wo­wa­ne w przy­pad­ku pul­sa­cyj­ne­go po­da­wa­nia te­ry­pa­ra­ty­du tłu­ma­czy­ło­by więc, w ja­ki spo­sób o po­ło­wę mniej­sza daw­ka le­ku sto­so­wa­na w tym mo­de­lu ba­daw­czym zwięk­sza­ła BMD w ta­kim sa­mym stop­niu jak daw­ka peł­na. Moż­na za­tem po­wie­dzieć, że rów­nież ten sche­mat le­cze­nia zwięk­sza okno ana­bo­licz­ne.

Kon­se­kwen­cje prze­rwa­nia te­ra­pii pa­ra­thor­mo­nem

W więk­szo­ści kra­jów czas le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem ogra­ni­czo­no do 18-24 mie­się­cy. Za­koń­cze­nie te­ra­pii po dość krót­kim okre­sie nie­wąt­pli­wie bu­dzi oba­wy. Nie­po­koi m.in. nie­peł­na mi­ne­ra­li­za­cja no­wej ma­cie­rzy kost­nej po­wsta­łej po le­cze­niu te­ry­pa­ra­ty­dem. Ist­nie­je ry­zy­ko, że ule­gnie ona re­sorp­cji, je­że­li te­ra­pia nie bę­dzie kon­ty­nu­owa­na le­kiem an­ty­re­sorp­cyj­nym (tzw. le­cze­nie kon­so­li­du­ją­ce).³²

Pierw­sze opu­bli­ko­wa­ne da­ne do­ty­czą­ce te­go pro­ble­mu po­cho­dzi­ły z ba­dań ob­ser­wa­cyj­nych. Ich wy­ni­ki, nie­za­leż­nie od te­go, czy cho­rzy po za­koń­cze­niu te­ra­pii pa­ra­thor­mo­nem otrzy­my­wa­li bis­fos­fo­nia­ny,^16,33,34 czy es­tro­gen,^35,36 wska­zy­wa­ły, że aby za­cho­wać przy­rost BMD uzy­ska­ny za po­mo­cą pa­ra­thor­mo­nu, ko­niecz­ne jest dal­sze le­cze­nie an­ty­re­sorp­cyj­ne. Da­ne pro­spek­tyw­ne przed­sta­wił Black i wsp.³⁷ po prze­pro­wa­dze­niu opar­te­go na wia­ry­god­nym pro­to­ko­le ba­daw­czym ba­da­nia z gru­pą kon­tro­l­ną i ran­do­mi­za­cją, w któ­rym za­sto­so­wa­no me­to­dę śle­pej pró­by. Ob­ję­to nim ko­bie­ty w wie­ku po­me­no­pau­zal­nym wcze­śniej przez 12 mie­się­cy le­czo­ne PTH(1-84), któ­rym przez na­stęp­ne 12 mie­się­cy po­da­wa­no alen­dro­nian w daw­ce 10 mg/24h lub pla­ce­bo. W gru­pie cho­rych le­czo­nych alen­dro­nia­nem stwier­dzo­no dal­szy przy­rost BMD w od­cin­ku lę­dź­wio­wym krę­go­słu­pa – o 4,9%, a w gru­pie pla­ce­bo znacz­ny jej spa­dek. Po wy­ko­na­niu ba­da­nia tech­ni­ką ilo­ścio­wej to­mo­gra­fii kom­pu­te­ro­wej w gru­pie cho­rych, u któ­rych po za­koń­cze­niu te­ra­pii PTH(1-84) le­cze­nie kon­ty­nu­owa­no alen­dro­nia­nem, bi­lans zmian gę­sto­ści mi­ne­ral­nej krę­gów lę­dź­wio­wych po 24 mie­sią­cach wy­no­sił net­to +30%. U cho­rych, któ­re po te­ra­pii PTH(1-84) otrzy­my­wa­ły pla­ce­bo, gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści w tej lo­ka­li­za­cji wzro­sła net­to tyl­ko o 13%. Po­rów­nu­jąc gę­stość mi­ne­ral­ną bliż­sze­go koń­ca ko­ści udo­wej u cho­rych z obu grup, stwier­dzo­no po­dob­ne, rów­nież zna­czą­ce róż­ni­ce (alen­dro­nian 13% vs pla­ce­bo 5%). Przed­sta­wio­ne wy­ni­ki po­twier­dza­ją, jak du­że zna­cze­nie ma przyj­mo­wa­nie le­ku an­ty­re­sorp­cyj­ne­go po za­koń­cze­niu le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem lub te­ry­pa­ra­ty­dem.

W 30-mie­sięcz­nym ba­da­niu ob­ser­wa­cyj­nym, któ­re sta­no­wi­ło kon­ty­nu­ację pra­cy Ne­era i wsp.,¹³ oce­nio­no sku­tecz­ność za­po­bie­ga­nia zła­ma­niom.¹⁶ Je­go uczest­ni­cy mo­gli wy­brać al­bo dal­sze le­cze­nie bis­fos­fo­nia­nem, al­bo za­koń­cze­nie te­ra­pii po za­prze­sta­niu przyj­mo­wa­nia te­ry­pa­ra­ty­du. Więk­szość cho­rych (60%) po za­koń­cze­niu le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem sto­so­wa­ła le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne. Cho­rzy, któ­rzy bez­po­śred­nio po za­koń­cze­niu le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem za­czę­li przyj­mo­wać le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne, utrzy­ma­li uzy­ska­ny przy­rost BMD. Na­to­miast w gru­pie cho­rych, któ­rzy zre­zy­gno­wa­li z dal­sze­go le­cze­nia, stwier­dzo­no stop­nio­we zmniej­sza­nie się BMD w cią­gu 30 mie­się­cy ob­ser­wa­cji. Cho­ciaż gę­stość mi­ne­ral­na ko­ści u cho­rych, któ­rzy przez pierw­sze 6 mie­się­cy po za­koń­cze­niu le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem nie przyj­mo­wa­li le­ków an­ty­re­sorp­cyj­nych, znacz­nie się zmniej­szy­ła, to po roz­po­czę­ciu te­ra­pii an­ty­re­sorp­cyj­nej nie ob­ser­wo­wa­no już dal­sze­go spad­ku BMD.³³ Nie­za­leż­nie od przed­sta­wio­nych po­wy­żej wy­ni­ków ba­dań den­sy­to­me­trycz­nych te­ry­pa­ra­tyd i bis­fos­fo­nia­ny – bez wzglę­du na to, czy sto­so­wa­no je w mo­no­te­ra­pii, czy w te­ra­pii se­kwen­cyj­nej – chro­ni­ły przed zła­ma­niem na­wet do 31 mie­się­cy po za­koń­cze­niu le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem. Ob­wo­do­we zła­ma­nia oste­opo­ro­tycz­ne wy­stę­po­wa­ły pro­por­cjo­nal­nie rza­dziej u ko­biet, któ­re wcze­śniej sto­so­wa­ły PTH (w mo­no­te­ra­pii lub w te­ra­pii se­kwen­cyj­nej z bis­fos­fo­nia­na­mi), niż w gru­pie otrzy­mu­ją­cej pla­ce­bo (nie­za­leż­nie od za­koń­cze­nia te­ra­pii lub kon­ty­nu­acji le­cze­nia bis­fos­fo­nia­na­mi; p<0,03). W mo­de­lu re­gre­sji lo­gi­stycz­nej wy­ka­za­no, że bis­fos­fo­nia­ny przyj­mo­wa­ne przez co naj­mniej 12 mie­się­cy w nie­wiel­kim stop­niu zmniej­szy­ły cał­ko­wi­te ry­zy­ko no­wych zła­mań krę­gów. Nie prze­pro­wa­dzo­no jed­nak od­ręb­nej ana­li­zy do­ty­czą­cej grup cho­rych, któ­rzy po za­koń­cze­niu le­cze­nia te­ry­pa­ra­ty­dem zre­zy­gno­wa­li z dal­szej te­ra­pii lub ją kon­ty­nu­owa­li, przyj­mu­jąc le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne. Po­wyż­sze wy­ni­ki rów­nież po­cho­dzą z ba­da­nia ob­ser­wa­cyj­ne­go, któ­re­go uczest­ni­cy sa­mo­dziel­nie de­cy­do­wa­li, czy po za­koń­cze­niu le­cze­nia PTH roz­po­cząć te­ra­pię an­ty­re­sorp­cyj­ną, co do­dat­ko­wo utrud­nia ich in­ter­pre­ta­cję. Po za­koń­cze­niu le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem moż­na ocze­ki­wać nie­wiel­kiej, przej­ścio­wej ochro­ny przed zła­ma­nia­mi, któ­ra z cza­sem się zmniej­sza, je­że­li cho­ry nie przyj­mu­je le­ku an­ty­re­sorp­cyj­ne­go. Do­kład­na oce­na sku­tecz­no­ści prze­ciw­zła­ma­nio­wej wy­ma­ga dal­szych ba­dań. Nie­mniej jed­nak już dzi­siaj wia­do­mo, jak waż­ne dla za­cho­wa­nia uzy­ska­ne­go przy­ro­stu ma­sy kost­nej jest, aby po za­koń­cze­niu le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem lub te­ry­pa­ra­ty­dem kon­ty­nu­ować te­ra­pię le­kiem an­ty­re­sorp­cyj­nym.

Bez­pie­czeń­stwo le­cze­nia pa­ra­thor­mo­nem

Za­sad­ni­czo pa­ra­thor­mon jest do­brze to­le­ro­wa­ny. U nie­wiel­kie­go od­set­ka cho­rych włą­czo­nych do ba­dań kli­nicz­nych nad te­ry­pa­ra­ty­dem stwier­dzo­no hi­per­kal­ce­mię. Naj­now­sze do­nie­sie­nia po­re­je­stra­cyj­ne wska­zu­ją, że wy­stę­pu­je ona na­wet rza­dziej, niż po­cząt­ko­wo są­dzo­no.³⁷ Hi­per­kal­ce­mia zde­cy­do­wa­nie czę­ściej wy­stę­po­wa­ła u cho­rych le­czo­nych PTH(1-84).¹⁹ Czę­ścio­wo mo­że to wy­ni­kać z kry­te­riów kwa­li­fi­ka­cji do ba­da­nia, któ­re do­pusz­cza­ły włą­cze­nie cho­re­go do gru­py otrzy­mu­ją­cej PTH(1-84), na­wet gdy stę­że­nie wap­nia w su­ro­wi­cy prze­kra­cza­ło gór­ną gra­ni­cę nor­my o 0,5 mg/dl.¹⁹ Na ogół, aby prze­ciw­dzia­łać hi­per­kal­ce­mii, zmniej­sza się daw­kę su­ple­men­tów wap­nia i wi­ta­mi­ny D.

Te­ry­pa­ra­tyd i PTH(1-84) po­da­wa­ne szczu­rom w du­żych daw­kach przez dłuż­szy czas wy­wo­ły­wa­ły kost­nia­ko­mię­sa­ka.³⁹ Praw­do­po­do­bień­stwo, że ob­ser­wo­wa­ne u zwie­rząt dzia­ła­nie kar­ci­no­gen­ne do­ty­czy rów­nież kość­ca ludz­kie­go, jest ra­czej nie­wiel­kie,^40,41 ale w Sta­nach Zjed­no­czo­nych w ulot­ce in­for­ma­cyj­nej o le­ku umiesz­czo­no ostrze­że­nie ty­pu black box war­ning [na po­cząt­ku ulot­ki in­for­ma­cyj­nej dla pa­cjen­ta znaj­du­je się cha­rak­te­ry­stycz­na czar­na ram­ka za­wie­ra­ją­ca ostrze­że­nia do­ty­czą­ce po­waż­nych dzia­łań nie­po­żą­da­nych – przyp. tłum.]. W ostat­nim cza­sie zgło­szo­no przy­pa­dek no­wo­two­ru zło­śli­we­go tka­nek mięk­kich nie­ja­sne­go po­cho­dze­nia u ko­bie­ty le­czo­nej te­ry­pa­ra­ty­dem. Póź­niej­sze ba­da­nie hi­sto­pa­to­lo­gicz­ne wska­zy­wa­ło, że był to kost­nia­ko­mię­sak.⁴² Je­że­li tak by­ło istot­nie, to jest to je­dy­ny zna­ny przy­pa­dek te­go no­wo­two­ru na po­nad 400 tys. cho­rych le­czo­nych te­ry­pa­ra­ty­dem. Czę­stość wy­stę­po­wa­nia od­po­wia­da­ła­by więc za­pa­dal­no­ści na kost­nia­ko­mię­sa­ka w po­pu­la­cji osób do­ro­słych, któ­rą sza­cu­je się na po­zio­mie 1/250 tys. osób. Po­je­dyn­cze zgło­sze­nie przy tak licz­nej gru­pie cho­rych sto­su­ją­cych te­ry­pa­ra­tyd nie po­win­no zmie­nić opi­nii na te­mat ry­zy­ka wy­stą­pie­nia u czło­wie­ka te­go dzia­ła­nia nie­po­żą­da­ne­go ob­ser­wo­wa­ne­go u szczu­rów.

Przy­szłość

W przy­szło­ści po­stać far­ma­ceu­tycz­na pa­ra­thor­mo­nu mo­że ulec mo­dy­fi­ka­cjom, któ­re uła­twią je­go sto­so­wa­nie i do­tar­cie do na­rzą­dów do­ce­lo­wych. Na przy­kład trwa­ją pra­ce nad trans­der­mal­nym sys­te­mem sto­so­wa­nia PTH.⁴³ Ba­da­no rów­nież ana­bo­licz­ne dzia­ła­nie na kość biał­ka po­dob­ne­go do PTH (PTHrP). W ma­łej gru­pie ko­biet w wie­ku po­me­no­pau­zal­nym otrzy­mu­ją­cych pod­skór­nie to biał­ko po za­le­d­wie 3 mie­sią­cach za­ob­ser­wo­wa­no wzrost gę­sto­ści mi­ne­ral­nej w od­cin­ku lę­dź­wio­wym krę­go­słu­pa o 4,7%.⁴⁴ Sku­tecz­ne mo­że rów­nież oka­zać się po­da­wa­nie pa­ra­thor­mo­nu rza­dziej, np. raz w ty­go­dniu, cho­ciaż wy­ni­ki ba­dań jak do­tąd nie speł­ni­ły ocze­ki­wań.⁴⁵ W ba­da­niach na szczu­rach wy­ka­za­no dłuż­sze dzia­ła­nie ana­bo­licz­ne po­da­wa­ne­go dwa ra­zy w ty­go­dniu biał­ka fu­zyj­ne­go po­łą­czo­ne­go frag­men­tem Fc im­mu­no­glo­bu­li­ny.⁴⁶ Pul­sa­cyj­ne sto­so­wa­nie te­ry­pa­ra­ty­du w po­łą­cze­niu z alen­dro­nia­nem przed­sta­wio­no po­wy­żej.²⁶ Co­sman i wsp.⁴⁷ wy­ka­za­li, że u cho­rych prze­wle­kle le­czo­nych alen­dro­nia­nem po­wtór­ne po­da­nie PTH po 12 mie­sią­cach od za­koń­cze­nia pierw­szej ku­ra­cji w ta­kim sa­mym stop­niu jak uprzed­nio na­si­la two­rze­nie i re­sorp­cję ko­ści oraz zwięk­sza gę­stość mi­ne­ral­ną ko­ści. Mo­że to wska­zy­wać, że w przy­szło­ści cho­rzy, u któ­rych bę­dzie utrzy­my­wa­ło się du­że ry­zy­ko zła­ma­nia, otrzy­ma­ją pa­ra­thor­mon po­wtór­nie 12 mie­się­cy po za­koń­cze­niu pierw­szej ku­ra­cji. Nie­za­leż­nie od ba­dań nad róż­ny­mi po­sta­cia­mi i dro­ga­mi po­da­nia eg­zo­gen­ne­go pa­ra­thor­mo­nu Go­wen i wsp.⁴⁸ opi­sa­li do­ust­ny kal­cy­li­tyk, zwią­zek, któ­ry dzia­ła­jąc an­ta­go­ni­stycz­ne na re­cep­to­ry wap­nio­we ko­mó­rek przy­tar­czyc, po­bu­dza wy­dzie­la­nie en­do­gen­ne­go pa­ra­thor­mo­nu. Ta­kie roz­wią­za­nie mo­że w przy­szło­ści stać się no­wa­tor­ską me­to­dą pul­sa­cyj­ne­go po­da­wa­nia en­do­gen­ne­go pa­ra­thor­mo­nu.⁴⁹

Pod­su­mo­wa­nie

Cho­ciaż pod­sta­wą le­cze­nia oste­opo­ro­zy wciąż po­zo­sta­ją le­ki an­ty­re­sorp­cyj­ne, to po­ja­wie­nie się le­ków dzia­ła­ją­cych na kość ana­bo­licz­nie zmie­nia do­tych­cza­so­we me­to­dy te­ra­pii. Nie­wąt­pli­wie naj­bar­dziej obie­cu­ją­cym le­kiem ana­bo­licz­nym jest obec­nie pa­ra­thor­mon. Po raz pierw­szy dys­po­nu­je­my le­kiem, któ­ry zwięk­sza gę­stość mi­ne­ral­ną ko­ści, ko­rzyst­nie od­dzia­łu­je na ob­rót kost­ny, zmniej­sza czę­stość zła­mań i bar­dzo ko­rzyst­nie wpły­wa na mi­kro­ar­chi­tek­tu­rę i geo­me­trię ko­ści. Zwa­żyw­szy na cel le­cze­nia oste­opo­ro­zy, czy­li nor­ma­li­za­cję pod­sta­wo­wych za­bu­rzeń zwięk­sza­ją­cych łam­li­wość ko­ści, zmia­ny ja­ko­ści ko­ści po po­da­niu te­ry­pa­ra­ty­du bu­dzą du­że za­in­te­re­so­wa­nie. Naj­now­sze ba­da­nia wska­zu­ją, jak opty­mal­nie sto­so­wać pa­ra­thor­mon, w tym jak po­da­wać go w te­ra­pii sko­ja­rzo­nej lub se­kwen­cyj­nej z le­ka­mi an­ty­re­sorp­cyj­ny­mi, aby dzia­łał jak naj­sku­tecz­niej.