Dostęp Otwarty

Leczenie HBeAg-ujemnego wirusowego zapalenia wątroby typu B

Chee-Kin Hui, MD, MRCP
George K. Lau, MD, FRCP

Department of Medicine, The University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Hong Kong, Chiny

Treatment of Hepatitis Treatment of Hepatitis B e Antigen–negative Patients Current Treatment Options in Gastroenterology 2007, 10:474-482

Tłum. dr n. med. Krzysztof Kurek

Ad­res do ko­re­spon­de­cji: Geo­r­ge K. Lau, MD, FRCP, De­part­ment of Me­di­ci­ne, Ro­om 1838, Block K, The Uni­ver­si­ty of Hong Kong, Qu­een Ma­ry Ho­spi­tal, 102 Po­kfu­lam Ro­ad, Hong Kong SAR, Chi­na. E­-ma­il: gkklau@ne­tvi­ga­tor.com

W SKRÓ­CIE

Prze­wle­kłe wi­ru­so­we za­pa­le­nie wą­tro­by ty­pu B bez an­ty­ge­nu e (HBe­Ag – he­pa­ti­tis B e an­ti­gen) wy­stę­pu­je na póź­nym eta­pie na­tu­ral­nej hi­sto­rii za­ka­że­nia wi­ru­sem za­pa­le­nia wą­tro­by ty­pu B. Cha­rak­te­ry­zu­je się po­stę­pu­ją­cym uszko­dze­niem wą­tro­by wy­wo­ły­wa­nym wa­rian­ta­mi wi­ru­sa prze­no­szą­cy­mi mu­ta­cje w przed­rdze­nio­wym/rdze­nio­wym re­gio­nie pro­mo­to­ro­wym. Efek­tem tych mu­ta­cji jest ogra­ni­cze­nie lub cał­ko­wi­ty za­nik eks­pre­sji HBe­Ag. Ro­ko­wa­nie w prze­wle­kłym HBe­Ag­-ujem­nym za­pa­le­niu wą­tro­by jest nie­ko­rzyst­ne, a sa­mo­ist­ne re­mi­sje są zja­wi­skiem rzad­kim. Ostat­nie ba­da­nia prze­pro­wa­dzo­ne w Eu­ro­pie, Azji i Sta­nach Zjed­no­czo­nych wska­zu­ją na wzrost czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia prze­wle­kłe­go HBe­Ag­-ujem­ne­go za­pa­le­nia wą­tro­by, a zmniej­sze­nie HBe­Ag­-do­dat­nie­go. Jest to zwią­za­ne praw­do­po­dob­nie ze wzro­stem świa­do­mo­ści ist­nie­nia tej od­mia­ny za­pa­le­nia, zmniej­sza­niem się licz­by no­wych za­ka­żeń HBV i wzro­stem śred­nie­go wie­ku no­si­cie­li. Pa­ra­me­try koń­co­wej oce­ny te­ra­pii sto­so­wa­nych w HBe­Ag­-ujem­nym prze­wle­kłym za­pa­le­niu wą­tro­by są trud­ne do zde­fi­nio­wa­nia. W więk­szo­ści ba­dań wy­znacz­ni­kiem sku­tecz­no­ści le­cze­nia by­ła su­pre­sja DNA HBV i nor­ma­li­za­cja ak­tyw­no­ści ami­no­trans­fe­ra­zy ala­ni­no­wej w su­ro­wi­cy. Li­sta le­ków za­re­je­stro­wa­nych w prze­wle­kłym wi­ru­so­wym za­pa­le­niu wą­tro­by ty­pu B ak­tu­al­nie za­wie­ra sześć po­zy­cji. Znaj­du­ją się na niej le­ki im­mu­no­mo­du­la­cyj­ne (kla­sycz­ny in­ter­fe­ron­-α-2b i pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron­-α-2a) [w Pol­sce do le­cze­nia prze­wle­kłe­go WZW B za­re­je­stro­wa­ny jest tak­że kla­sycz­ny in­ter­fe­ron α-2a i pe­gy­lo­wa­ny in­ter­fe­ron α­-2b – przyp. red.] oraz ana­lo­gi nu­kle­ozy­do­we/nu­kle­oty­do­we (la­mi­wu­dy­na, di­pi­wok­syl ade­fo­wi­ru, en­te­ka­wir i tel­bi­wu­dy­na). Od­se­tek trwa­łych od­po­wie­dzi na le­cze­nie jest za­zwy­czaj ni­ski z uwa­gi na du­że praw­do­po­do­bień­stwo na­wro­tu, w szcze­gól­no­ści po le­cze­niu ana­lo­ga­mi nu­kle­ozy­do­wy­mi/nu­kle­oty­do­wy­mi. Po­nie­waż nie wszy­scy pa­cjen­ci do­brze to­le­ru­ją le­cze­nie in­ter­fe­ro­nem lub nie u wszyst­kich jest ono sku­tecz­ne, al­ter­na­ty­wą jest te­ra­pia pod­trzy­mu­ją­ca z za­sto­so­wa­niem ana­lo­gów nu­kle­ozy­do­wych/nu­kle­oty­do­wych. Ta­kie le­cze­nie wią­że się jed­nak z ry­zy­kiem wy­stą­pie­nia opor­no­ści, a prze­wle­kłe sto­so­wa­nie tych le­ków bu­dzi oba­wy zwią­za­ne z bez­pie­czeń­stwem.

Wpro­wa­dze­nie

Za­ka­że­nie wi­ru­sem za­pa­le­nia wą­tro­by ty­pu B (HBV – he­pa­ti­tis B vi­rus) na­le­ży do naj­częst­szych in­fek­cji wi­ru­so­wych u lu­dzi. Na prze­wle­kłe wi­ru­so­we za­pa­le­nie wą­tro­by ty­pu B (WZW B) cho­ru­je nie­mal 300 mln osób na ca­łym świe­cie, co od­po­wia­da 5% ogól­nej po­pu­la­cji.1 Jest to szcze­gól­nie istot­ny pro­blem zdro­wot­ny w re­gio­nie Azji i Pa­cy­fi­ku. Przy­kła­do­wo w Chi­nach no­si­cie­la­mi wi­ru­sa jest 10% po­pu­la­cji. Sza­cu­je się, że 25-40% pa­cjen­tów prze­wle­kle za­ka­żo­nych HBV umrze z przy­czyn zwią­za­nych z cho­ro­bą wą­tro­by – z po­wo­du mar­sko­ści z pier­wot­nym ra­kiem wą­tro­by (HCC – he­pa­to­cel­lu­lar car­ci­no­ma) lub bez ra­ka. Umie­ral­ność męż­czyzn oce­nia się na 50%, a ko­biet na 15%.2 Na­tu­ral­na hi­sto­ria prze­wle­kłe­go WZW B u miesz­kań­ców Chin dzie­li się na kil­ka eta­pów. Pierw­szym z nich jest ak­tyw­na re­pli­ka­cja wi­ru­sa, któ­rej to­wa­rzy­szy je­dy­nie mi­ni­mal­ne uszko­dze­nie wą­tro­by (fa­za im­mu­no­to­le­ran­cji). Po niej na­stę­pu­je okres ak­tyw­ne­go kli­ren­su im­mu­no­lo­gicz­ne­go z prze­wle­kłym ak­tyw­nym za­pa­le­niem wą­tro­by. Ostat­nim eta­pem jest fa­za nie­re­pli­ka­cyj­na, pro­wa­dzą­ca do mar­sko­ści, w tym po­wi­kła­nej pier­wot­nym ra­kiem wą­tro­by.3 U czę­ści pa­cjen­tów wy­stę­pu­je jesz­cze jed­na fa­za cha­rak­te­ry­zu­ją­ca się wi­re­mią i prze­wle­kłym ak­tyw­nym za­pa­le­niem wą­tro­by przy nie­obec­no­ści an­ty­ge­nu e HBV. Okre­śla­na jest ona mia­nem HBe­Ag­-ujem­ne­go prze­wle­kłe­go WZW B.4

Fa­za im­mu­no­to­le­ran­cji

Fa­za im­mu­no­to­le­ran­cji ce­chu­je się bra­kiem ob­ja­wów kli­nicz­nych. W wą­tro­bie stwier­dza się zwy­kle ła­god­ne i nie­swo­iste nie­pra­wi­dło­wo­ści hi­sto­lo­gicz­ne. To­wa­rzy­szy im czę­sto nie­znacz­ne zwięk­sze­nie ak­tyw­no­ści ami­no­trans­fe­ra­zy ala­ni­no­wej (ALT – ala­ni­ne ami­no­tran­sa­mi­na­se) w su­ro­wi­cy.5 Tę od­mia­nę pa­to­lo­gii wą­tro­by spo­ty­ka się rów­nież u mło­dych do­ro­słych bez­ob­ja­wo­wych osób. Ak­tyw­ność cho­ro­by jest w tej fa­zie ma­ła, mi­mo czyn­nej re­pli­ka­cji HBV, któ­rej do­wo­dem jest wy­so­kie mia­no DNA HBV w su­ro­wi­cy i wy­so­kie stę­że­nie an­ty­ge­nu rdze­nio­we­go wi­ru­sa B za­pa­le­nia wą­tro­by (HBcAg – he­pa­ti­tis B co­re an­ti­gen) w ją­drach he­pa­to­cy­tów. Krót­ko­ter­mi­no­we ro­ko­wa­nie w tym okre­sie cho­ro­by jest ko­rzyst­ne.6

Fa­za kli­ren­su im­mu­no­lo­gicz­ne­go

Fa­za kli­ren­su im­mu­no­lo­gicz­ne­go jest okre­sem przej­ścio­wym po­mię­dzy fa­zą to­le­ran­cji im­mu­no­lo­gicz­nej a fa­zą nie­re­pli­ka­cyj­ną. Cha­rak­te­ry­zu­je się se­ro­kon­wer­sją HBe­Ag w kie­run­ku an­ty­-HBe­Ag­-do­dat­nie­go prze­wle­kłe­go za­pa­le­nia wą­tro­by. Wraz z po­ja­wie­niem się prze­ciw­ciał prze­ciw­ko an­ty­ge­no­wi e HBV re­pli­ka­cja wi­ru­sa za­zwy­czaj wy­ga­sa, a cho­ro­ba wą­tro­by prze­cho­dzi w fa­zę nie­ak­tyw­ną. Nie­mniej jed­nak moż­li­wa jest na­stę­po­wa re­ak­ty­wa­cja re­pli­ka­cji HBV z po­now­nym po­ja­wie­niem się DNA HBV i HBe­Ag w su­ro­wi­cy oraz z po­głę­bie­niem zmian w wą­tro­bie. To zja­wi­sko zo­sta­ło do­brze udo­ku­men­to­wa­ne u pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B po prze­rwa­niu le­cze­nia im­mu­no­su­pre­syj­ne­go, ale opi­sy­wa­no rów­nież sa­mo­ist­ną re­ak­ty­wa­cję za­ka­że­nia HBV.7,8

Sa­mo­ist­ny za­nik HBe­Ag w dwóch pierw­szych de­ka­dach ży­cia jest rzad­ki. Je­go czę­stość wzra­sta wraz z wie­kiem. Cał­ko­wi­te praw­do­po­do­bień­stwo sa­mo­ist­ne­go, trwa­łe­go za­ni­ku HBe­Ag po ro­ku i 5 la­tach od za­ka­że­nia oce­nia się na 2% i 12% u pa­cjen­tów po­ni­żej 20 r.ż. oraz 8% i 32% u pa­cjen­tów w wie­ku 20-40 lat.9 Sza­cu­je się, że rocz­nie do sa­mo­ist­ne­go trwa­łe­go za­ni­ku HBe­Ag do­cho­dzi u 2,8% cho­rych po­ni­żej 20 r.ż.

W fa­zie przej­ścio­wej ob­ser­wu­je się wzrost ak­tyw­no­ści cho­ro­by. Od stro­ny kli­nicz­nej u pa­cjen­ta z prze­wle­kłym WZW B, któ­ry do­tych­czas nie miał ob­ja­wów, mo­gą po­ja­wiać się ob­ja­wy i do­le­gli­wo­ści wska­zu­ją­ce na ostre za­pa­le­nie wą­tro­by (np. za­ostrze­nie prze­wle­kłe­go za­ka­że­nia HBV). Za­ostrze­nie ma zwy­kle sa­mo­ogra­ni­cza­ją­cy się prze­bieg, choć u nie­wiel­kie­go od­set­ka pa­cjen­tów do­cho­dzi do de­kom­pen­sa­cji czyn­no­ści wą­tro­by. Do­ty­czy to w szcze­gól­no­ści osób z mar­sko­ścią. Zra­zi­ko­we za­pa­le­nie wą­tro­by ule­ga ak­ty­wa­cji, a zmia­ny hi­sto­lo­gicz­ne przy­po­mi­na­ją ostre za­pa­le­nie na­rzą­du.10 Zra­zi­ko­we i ostre za­pa­le­nie wą­tro­by ma­ją róż­ny ob­raz w bar­wie­niu im­mu­no­hi­sto­che­micz­nym. Przy­kła­do­wo, an­ty­gen po­wierzch­nio­wy wi­ru­sa B za­pa­le­nia wą­tro­by (HBsAg) mo­że wy­stę­po­wać w za­pa­le­niu zra­zi­ko­wym, ale nie w za­pa­le­niu ostrym. Czę­stym zja­wi­skiem w za­pa­le­niu zra­zi­ko­wym jest po­nad­to obec­ność HBcAg w cy­to­pla­zmie.11

Fa­za in­te­gra­cji wi­ru­sa z ge­no­mem

W tej fa­zie wy­ga­sa czyn­na re­pli­ka­cja HBV. Wi­rus B jest czę­sto zin­te­gro­wa­ny z ge­no­mem chro­mo­so­mal­nym go­spo­da­rza, a ko­mór­ki wą­tro­bo­we za­wie­ra­ją­ce ge­nom HBV w spo­sób cią­gły wy­twa­rza­ją HBsAg.12 Z po­wo­du bra­ku czyn­nej re­pli­ka­cji HBV lub za­le­d­wie mi­ni­mal­nej re­pli­ka­cji wi­ru­sa w wą­tro­bie, cze­go do­wo­dzi ni­skie mia­no DNA HBV w su­ro­wi­cy, he­pa­to­cy­ty uni­ka­ją ata­ku ko­mó­rek ukła­du im­mu­no­lo­gicz­ne­go. Prze­bieg i ro­ko­wa­nie w prze­wle­kłym WZW B praw­do­po­dob­nie za­le­żą od cięż­ko­ści uszko­dze­nia wą­tro­by przed osta­tecz­nym wy­ga­śnię­ciem re­pli­ka­cji HBV. Tym sa­mym pa­cjen­ci, u któ­rych przej­ście z fa­zy re­pli­ka­cyj­nej do nie­re­pli­ka­cyj­nej na­stę­pu­je wol­no lub zmien­nie (z na­wro­ta­mi), sta­no­wią gru­pę zwięk­szo­ne­go ry­zy­ka roz­wo­ju mar­sko­ści i pier­wot­ne­go ra­ka wą­tro­by.13,14

Ro­dzaj i cięż­kość zmian w wą­tro­bie w okre­sie wy­ga­sa­nia re­pli­ka­cji HBV od­gry­wa­ją klu­czo­wą ro­lę w oce­nie ro­ko­wa­nia w prze­wle­kłym WZW B. Je­śli nie na­stą­pi­ła prze­mia­na mar­ska, uprzed­nio ak­tyw­ne za­pa­le­nie wą­tro­by co­fa się do sta­nu nie­ak­tyw­ne­go, a struk­tu­ra na­rzą­du po­zo­sta­je w du­żej mie­rze nie­na­ru­szo­na. Z dru­giej stro­ny, je­śli do cza­su se­ro­kon­wer­sji HBe­Ag do­szło do mar­sko­ści, zmia­ny te nie wy­co­fa­ją się i bę­dą po­stę­po­wać, choć wol­no i zwy­kle bez­ob­ja­wo­wo. U pa­cjen­tów z mar­sko­ścią i czyn­ną re­pli­ka­cją HBV pro­ce­sy pro­wa­dzą­ce do mar­sko­ści są ak­tyw­ne. W ta­kiej sy­tu­acji ro­ko­wa­nie jest nie­ko­rzyst­ne, a nie­wy­dol­ność wą­tro­by i in­ne po­wi­kła­nia mar­sko­ści mo­gą wy­stą­pić względ­nie szyb­ko. Zna­czą­cy od­se­tek pa­cjen­tów z prze­wle­kłym WZW B za­cho­ru­je na pier­wot­ne­go ra­ka wą­tro­by. Do­ty­czy to w szcze­gól­no­ści osób z mar­sko­ścią.15

HBe­Ag­-ujem­na fa­za re­pli­ka­cyj­na

Nie­ste­ty, u nie­któ­rych nie­ak­tyw­nych no­si­cie­li do­cho­dzi do re­ak­ty­wa­cji re­pli­ka­cji HBV. Re­ak­ty­wa­cja na­stę­pu­je sa­mo­ist­nie lub jest na­stęp­stwem im­mu­no­su­pre­sji.16 Cha­rak­te­ry­stycz­ną ce­chą tej fa­zy jest jej zmien­ny prze­bieg. W ba­da­niu z udzia­łem 164 pa­cjen­tów z do­dat­nim wy­ni­kiem ba­dań na obec­ność prze­ciw­ciał an­ty­-HBe, któ­rych mo­ni­to­ro­wa­no co mie­siąc przez śred­nio 21 mie­się­cy, u 64% ob­ser­wo­wa­no zmia­ny ak­tyw­no­ści AlAT. U 44% osób z tej gru­py ak­tyw­ność AlAT by­ła okre­so­wo pra­wi­dło­wa.17 Kil­ku ba­da­czy pod­ję­ło pró­bę zde­fi­nio­wa­nia pro­go­we­go mia­na DNA HBV, na pod­sta­wie któ­re­go moż­li­we by­ło­by od­róż­nie­nie pa­cjen­tów z prze­wle­kłym HBe­Ag­-ujem­nym WZW od nie­ak­tyw­nych no­si­cie­li. Ze wzglę­du na zmien­ny prze­bieg se­ryj­ne ozna­cze­nia są jed­nak bar­dziej wia­ry­god­ne od po­je­dyn­cze­go te­stu.18

HBe­Ag­-ujem­na fa­za re­pli­ka­cyj­na cha­rak­te­ry­zu­je się zwięk­szo­ną ak­tyw­no­ścią AlAT w su­ro­wi­cy i mia­nem DNA HBV prze­kra­cza­ją­cym 104 ko­pii/ml, przy nie­obec­no­ści HBe­Ag. Wy­nik ba­da­nia na obec­ność prze­ciw­ciał an­ty­-HBe mo­że być za­rów­no do­dat­ni, jak i ujem­ny.19 Zmia­nom tym to­wa­rzy­szy po­ja­wie­nie się mu­tan­ta przed­rdze­nio­we­go HBV. Głów­ną mu­ta­cją jest za­mia­na G na A w ob­rę­bie nu­kle­oty­du 1896 w re­gio­nie przed­rdze­nio­wym. Mu­tant ma zdol­ność do two­rze­nia czą­stek wi­ru­sa, ale nie do wy­twa­rza­nia HBe­Ag. W efek­cie re­pli­ka­cja utrzy­mu­je się po­mi­mo nie­obec­no­ści HBe­Ag w su­ro­wi­cy. Nie wia­do­mo, czy oma­wia­na mu­ta­cja wpły­wa bez­po­śred­nio na pa­to­gen­ność wi­ru­sa.

W tej fa­zie ob­raz hi­sto­lo­gicz­ny od­po­wia­da agre­syw­nej cho­ro­bie wą­tro­by. Prze­wle­kłe prze­trwa­łe za­pa­le­nie wą­tro­by jest zja­wi­skiem rzad­kim. Z ko­lei cięż­kie, prze­wle­kłe, ak­tyw­ne za­pa­le­nie wą­tro­by z ak­tyw­ny­mi zmia­na­mi mar­twi­czo­-za­pal­ny­mi wy­stę­pu­je w po­nad 50% przy­pad­ków. Czę­sto ob­ser­wu­je się he­pa­to­cy­ty przy­po­mi­na­ją­ce ma­to­wą szy­bę, ob­ła­do­wa­ne cy­to­pla­zma­tycz­nym HBe­Ag. Nie­rzad­ko zwra­ca uwa­gę nad­miar HBcAg, wska­zu­ją­cy na ob­fi­te wy­twa­rza­nie i re­ten­cję te­go an­ty­ge­nu w cy­to­pla­zmie.20 Spo­ty­ka się rów­nież przy­pad­ki wy­stę­po­wa­nia HBcAg w ob­rę­bie bło­ny ko­mór­ko­wej. Po­twier­dza to hi­po­te­zę, zgod­nie z któ­rą HBcAg jest ce­lem ata­ku im­mu­no­lo­gicz­ne­go do­ko­ny­wa­ne­go przez cy­to­tok­sycz­ne lim­fo­cy­ty T.21

W jed­nym z ba­dań z udzia­łem 283 taj­wań­skich pa­cjen­tów ob­ser­wo­wa­nych śred­nio przez 8,6 ro­ku po sa­mo­ist­nej se­ro­kon­wer­sji HBe­Ag, u 67% osób stwier­dzo­no trwa­łą re­mi­sję, u 4% do­szło do po­now­ne­go po­ja­wie­nia się HBe­Ag, a 24% mia­ło HBe­Ag­-ujem­ne prze­wle­kłe WZW B. Mar­skość roz­wi­nę­ła się u 8% osób z tej gru­py, a pier­wot­ny rak wą­tro­by u 2%, przy czym ry­zy­ko za­rów­no mar­sko­ści, jak i ra­ka by­ło więk­sze u osób z ak­tyw­nym za­pa­le­niem wą­tro­by po se­ro­kon­wer­sji HBe­Ag.22

Small 3735

Ta­be­la 1. Czę­stość wy­stę­po­wa­nia HBe­Ag­-ujem­ne­go prze­wle­kłe­go WZW B wśród pa­cjen­tów re­gio­nu Azji i Pa­cy­fi­ku

HBe­Ag­-ujem­ne prze­wle­kłe WZW B by­ło pier­wot­nie opi­sy­wa­ne w kra­jach ba­se­nu Mo­rza Śród­ziem­ne­go.4 Obec­nie do­nie­sie­nia na te­mat tej cho­ro­by po­cho­dzą z ca­łe­go świa­ta (tab. 1).23 Geo­gra­ficz­ne róż­ni­ce w za­pa­dal­no­ści na prze­wle­kłe HBe­Ag­-ujem­ne WZW B za­le­żą od te­go, ja­ki ge­no­typ HBV do­mi­nu­je na da­nym ob­sza­rze. Ostat­nie ba­da­nia z Eu­ro­py, Azji i Sta­nów Zjed­no­czo­nych wska­zu­ją na wzrost czę­sto­ści wy­stę­po­wa­nia prze­wle­kłe­go HBe­Ag­-ujem­ne­go za­pa­le­nia wą­tro­by, do­ko­nu­ją­cy się wraz ze zmniej­sze­niem czę­sto­ści za­pa­le­nia HBe­Ag­-do­dat­nie­go.23 Mo­że to wy­ni­kać ze wzro­stu świa­do­mo­ści ist­nie­nia oma­wia­nej for­my za­pa­le­nia wą­tro­by, ze spad­ku licz­by no­wych za­ka­żeń HBV, jak rów­nież ze zwięk­sza­nia się śred­niej wie­ku no­si­cie­li. Co wię­cej, w ba­da­niu z Taj­wa­nu mia­no DNA HBV prze­kra­cza­ją­ce 4 log ko­re­lo­wa­ło z więk­szym praw­do­po­do­bień­stwem wy­stą­pie­nia pier­wot­ne­go ra­ka wą­tro­by lub mar­sko­ści. W ba­da­niu tym 85% ba­da­nej gru­py mia­ło ujem­ny wy­nik te­stu na obec­ność HBe­Ag.24,25 Opi­sy­wa­ne tren­dy w za­pa­dal­no­ści, nie­za­leż­nie od me­cha­ni­zmów le­żą­cych u ich pod­ło­ża, ma­ją istot­ny wpływ na me­to­dy te­ra­peu­tycz­ne.