Fi­zjo­lo­gia bó­lu gło­wy

Zja­wi­ska ob­wo­do­we

Wy­na­czy­nia­nie bia­łek oso­cza

Neu­ro­gen­ne wy­na­czy­nia­nie bia­łek oso­cza moż­na ob­ser­wo­wać pod­czas sty­mu­la­cji elek­trycz­nej zwo­ju trój­dziel­ne­go u szczu­ra. Wy­na­czy­nia­nie bia­łek oso­cza blo­ku­ją al­ka­lo­idy spo­ry­szu, in­do­me­ta­cy­na, kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy i su­ma­tryp­tan (ago­ni­sta re­cep­to­rów se­ro­to­ni­no­wych 5HT_1B/1D).²⁰ Zmia­ny struk­tu­ral­ne w opo­nie twar­dej, w tym de­gra­nu­la­cja ko­mó­rek tucz­nych, oraz zmia­ny w po­zaw­ło­śnicz­ko­wych na­czy­niach żyl­nych, ta­kie jak agre­ga­cja pły­tek pod wpły­wem bodź­ca elek­trycz­ne­go, zo­sta­ły już opi­sa­ne. Cho­ciaż przyj­mu­je się, że ta­kie zmia­ny (szcze­gól­nie ini­cja­cja re­ak­cji za­pal­nej bez bodź­ca in­fek­cyj­ne­go) po­wo­du­ją ból, nie wia­do­mo, czy pro­ces ten wy­star­czy, czy też po­trze­ba in­nych sty­mu­la­to­rów lub pro­mo­to­rów. Nie wia­do­mo tak­że, czy ta­kie zja­wi­sko wy­stę­pu­je w mi­gre­nie. Ba­da­nia przed­kli­nicz­ne wska­zy­wa­ły­by, że sa­ma sze­rzą­ca się de­pre­sja ko­ro­wa mo­że ak­ty­wo­wać neu­ro­ny zwo­ju trój­dziel­ne­go,¹³ jed­nak wciąż to­czą się na ten te­mat dys­ku­sje.

Choć po sty­mu­la­cji zwo­ju trój­dziel­ne­go u zwie­rząt do­świad­czal­nych ob­ser­wo­wa­no wy­na­czy­nie­nie bia­łek oso­cza w siat­ków­ce (blo­ko­wa­ne przez su­ma­tryp­tan), an­gio­gra­fia siat­ków­ki wy­ko­na­na pod­czas ostre­go ata­ku mi­gre­ny lub kla­ste­ro­we­go bó­lu gło­wy nie wy­ka­za­ła zmian.²¹ Do­świad­cze­nie to mia­ło pew­ne ogra­ni­cze­nia – ba­da­no w nim za­rów­no siat­ków­kę, jak i na­czy­niów­kę szczu­ra, a wia­do­mo, że na­czy­nia wło­so­wa­te na­czy­niów­ki są po­ro­wa­te. Jest jed­nak ja­sne, że blo­ka­da neu­ro­gen­ne­go wy­na­czy­nia­nia bia­łek oso­cza nie wią­że się jed­no­znacz­nie z dzia­ła­niem prze­ciw­mi­gre­no­wym u lu­dzi, co udo­wod­nio­no w nie­uda­nych ba­da­niach kli­nicz­nych z uży­ciem an­ta­go­ni­stów sub­stan­cji P i neu­ro­ki­ni­ny 1, bę­dą­cych swo­isty­mi an­ta­go­ni­sta­mi wy­na­czy­nia­nia bia­łek oso­cza oraz CP122,288 i 4991w93 (an­ta­go­ni­sty en­do­te­li­ny i neu­ro­ste­ro­idu). Do­kład­niej­sze opi­sy tych nie­uda­nych ba­dań moż­na zna­leźć w in­nych pu­bli­ka­cjach.¹⁴

Sen­sy­ty­za­cja

Cho­ciaż nie wia­do­mo, czy pod­czas mi­gre­ny wy­stę­pu­je istot­ny ja­ło­wy pro­ces za­pal­ny w opo­nie twar­dej, czy do­cho­dzi do sen­sy­ty­za­cji dróg bó­lo­wych, od lat wia­do­mo, że w cho­ro­bie tej pa­cjen­ci czę­sto od­czu­wa­ją ból nie­ade­kwat­ny do bodź­ców. Na al­lo­dy­nię skar­ży się ok. 2/3 cho­rych. Szcze­gól­nie in­te­re­su­ją­ce jest to, że ujaw­nia się ona w koń­czy­nie gór­nej po stro­nie prze­ciw­nej do bó­lu. Ob­ser­wa­cja ta wią­że się z sen­sy­ty­za­cją co naj­mniej na po­zio­mie trze­cie­go neu­ro­nu szla­ku bó­lo­we­go, czy­li neu­ro­nów wzgó­rza, i jed­no­znacz­nie wią­że pa­to­fi­zjo­lo­gię mi­gre­ny z ośrod­ko­wym ukła­dem ner­wo­wym. Sen­sy­ty­za­cja w mi­gre­nie mo­że mieć cha­rak­ter ob­wo­do­wy, zwią­za­ny z miej­sco­wym uwal­nia­niem mar­ke­rów za­pal­nych, co z pew­no­ścią mo­że ak­ty­wo­wać no­cy­cep­to­ry ner­wu trój­dziel­ne­go. Bar­dziej praw­do­po­dob­ne wy­da­je się jed­nak, że sen­sy­ty­za­cja ma cha­rak­ter ośrod­ko­wy­²² lub jest to po­stać za­bu­rzeń ha­mo­wa­nia zstę­pu­ją­cej trans­mi­sji mo­du­la­cyj­nej.^23,24 Di­hy­dro­er­go­ta­mi­na (DHE) blo­ku­je trans­mi­sję bodź­ców bó­lo­wych w ukła­dzie trój­dziel­no­-na­czy­nio­wym,²⁵ praw­do­po­dob­nie miej­sco­wo wpły­wa­jąc na kom­pleks trój­dziel­no­-szyj­ny,^­26 któ­ry blo­ku­je sen­sy­ty­za­cję ośrod­ko­wą zwią­za­ną ze sty­mu­la­cją opo­ny twar­dej przez me­dia­to­ry za­pal­ne.

Ba­da­nia nad neu­ro­pep­ty­da­mi

Ta­be­la 1. Neu­ro­ana­to­micz­ne ukła­dy prze­wo­dze­nia na­czy­nio­we­go bó­lu gło­wy

U lu­dzi i ko­tów sty­mu­la­cja elek­trycz­na zwo­ju trój­dziel­ne­go pro­wa­dzi do wzro­stu prze­pły­wu krwi przez struk­tu­ry po­za­mó­zgo­we oraz miej­sco­we­go uwal­nia­nia CGRP i sub­stan­cji P.¹⁹ U ko­tów sty­mu­la­cja zwo­ju trój­dziel­ne­go zwięk­sza tak­że prze­pływ krwi przez mózg na szla­ku prze­ci­na­ją­cym ga­łąź ska­li­stą więk­szą ner­wu twa­rzo­we­go i po­wo­du­ją­cym uwal­nia­nie sil­ne­go pep­ty­du roz­sze­rza­ją­ce­go na­czy­nia – wa­zo­ak­tyw­ne­go pep­ty­du je­li­to­we­go (VIP – va­so­ac­ti­ve in­te­sti­nal po­ly­pep­ti­de) (tab. 1). In­te­re­su­ją­ce jest to, że uner­wie­nie VIP­-er­gicz­ne na­czyń krwio­no­śnych mó­zgu obej­mu­je głów­nie przed­nie re­jo­ny mó­zgu, co mo­że przy­czy­niać się do wraż­li­wo­ści re­jo­nów po­ło­żo­nych bar­dziej z ty­łu na sze­rzą­cą się de­pre­sję ko­ro­wą i wy­ja­śniać, dla­cze­go au­ra tak czę­sto roz­po­czy­na się w tyl­nej czę­ści mó­zgu. Sty­mu­la­cja bar­dziej swo­istych dla bó­lu na­czy­nio­we­go re­jo­nów za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej zwięk­sza prze­pływ krwi przez mózg i stę­że­nie CGRP we krwi w ży­le szyj­nej. Z ba­dań na lu­dziach wy­ni­ka, że stę­że­nie CGRP ro­śnie w cza­sie bó­lu mi­gre­no­we­go, kla­ste­ro­we­go bó­lu gło­wy i prze­wle­kłej na­pa­do­wej he­mi­kra­nii­.²⁷ Ozna­cza to, że w tych za­bu­rze­niach układ trój­dziel­no­-na­czy­nio­wy mo­że ule­gać obron­nej ak­ty­wa­cji; naj­now­sze ba­da­nia wska­zu­ją jed­nak, że zmia­ny te nie wy­stę­pu­ją u osób, u któ­rych cho­ro­ba prze­bie­ga ła­god­niej. Co wię­cej, mi­gre­na wy­wo­ły­wa­na przez do­no­ry tlen­ku azo­tu, kli­nicz­nie bar­dzo zbli­żo­na do mi­gre­ny kla­sycz­nej, tak­że po­wo­du­je zwięk­sze­nie stę­że­nia CGRP, któ­re jest blo­ko­wa­ne przez su­ma­tryp­tan, tak jak w mi­gre­nie sa­mo­ist­nej. In­te­re­su­ją­ce jest to, że związ­ki, któ­rych dzia­ła­nie w mi­gre­nie nie po­twier­dzi­ło się, szcze­gól­nie CP122,288 (kon­for­ma­cyj­nie ogra­ni­czo­ny ana­log su­ma­tryp­ta­nu, czy­li wy­ka­zu­ją­cy pew­ną wy­biór­czość w sto­sun­ku do pod­ty­pów re­cep­to­rów 5HT_1B i 5HT_1D) oraz 4991w93 (kon­for­ma­cyj­nie ogra­ni­czo­ny ana­log zol­mi­tryp­ta­nu), nie ha­mo­wa­ły uwal­nia­nia CGRP po sty­mu­la­cji za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej u ko­tów. Dzię­ki po­zna­niu me­cha­ni­zmu dzia­ła­nia i opra­co­wa­niu wy­so­ce swo­istych nie­pep­ty­do­wych an­ta­go­ni­stów CGRP nie­po­wo­du­ją­cych dzia­łań nie­po­żą­da­nych zy­ska­li­by­śmy waż­ną me­to­dę le­cze­nia ostre­go ata­ku mi­gre­ny.²⁸ Jed­no­cze­śnie brak wpły­wu an­ta­go­ni­stów CGRP na wy­na­czy­nia­nie bia­łek oso­cza czę­ścio­wo wy­ja­śnia nie­po­wo­dze­nie za­sto­so­wa­nia te­go mo­de­lu w wy­pra­co­wa­niu me­tod le­cze­nia mi­gre­ny u lu­dzi.

Zja­wi­ska ośrod­ko­we

Kom­pleks trój­dziel­no­-szyj­ny

Bar­wie­nia im­mu­no­hi­sto­che­micz­ne z uży­ciem biał­ka Fos uwi­dacz­nia­ją ak­ty­wo­wa­ne ko­mór­ki. Po po­draż­nie­niu opo­ny twar­dej przez krew za­ob­ser­wo­wa­no eks­pre­sję biał­ka Fos w ją­drze ogo­nia­stym (czę­ści ją­dra pa­sma rdze­nio­we­go w ner­wie trój­dziel­nym), a po sty­mu­la­cji za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej u ko­tów i małp stwier­dza się po­dob­ny ob­raz w ją­drze ogo­nia­stym oraz w ro­gu grzbie­to­wym rdze­nia krę­go­we­go na po­zio­mie C₁ i C₂. Te ostat­nie spo­strze­że­nia są zgod­ne z wy­ni­ka­mi po­mia­rów me­ta­bo­li­zmu 2-de­ok­sy­glu­ko­zy po sty­mu­la­cji za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej. Rów­nież sty­mu­la­cja ga­łę­zi rdze­nio­wej C₂ ner­wu pod­po­ty­licz­ne­go więk­sze­go zwięk­sza ak­tyw­ność me­ta­bo­licz­ną w tych sa­mych ob­sza­rach – ją­drze ogo­nia­stym i ro­gu grzbie­to­wym rdze­nia krę­go­we­go na po­zio­mie C_1/2. U zwie­rząt do­świad­czal­nych moż­na do­ko­ny­wać bez­po­śred­nich po­mia­rów ak­tyw­no­ści neu­ro­nów ner­wu trój­dziel­ne­go, sty­mu­lu­jąc je­go nad­na­mio­to­wy ob­szar uner­wie­nia oraz ob­szar uner­wie­nia ner­wu pod­po­ty­licz­ne­go więk­sze­go – ga­łę­zi ko­rze­nia grzbie­to­we­go ner­wu rdze­nio­we­go C₂.²⁹ Pię­cio­mi­nu­to­wa sty­mu­la­cja ner­wu pod­po­ty­licz­ne­go więk­sze­go po­wo­du­je istot­ny wzrost od­po­wie­dzi na nad­na­mio­to­wą sty­mu­la­cję opo­ny twar­dej trwa­ją­cy po­nad go­dzi­nę.²⁹ Na­to­miast sty­mu­la­cja opo­ny twar­dej tęt­ni­cy opo­no­wej środ­ko­wej ole­jem z gor­czy­cy draż­nią­cym włók­na ner­wo­we ty­pu C po­wo­du­je wzrost od­po­wie­dzi na sty­mu­la­cję mię­śnia po­ty­licz­ne­go.³⁰ Da­ne te su­ge­ru­ją, że za­cho­dzi kon­wer­gen­cja trans­mi­sji z ob­sza­ru uner­wie­nia ner­wu oczne­go oraz ze struk­tur szyi na po­zio­mie dru­gie­go neu­ro­nu dro­gi czu­cio­wej. Co wię­cej, sty­mu­la­cja struk­tu­ry zla­te­ra­li­zo­wa­nej – tęt­ni­cy opo­no­wej środ­ko­wej – po­wo­du­je obu­stron­ną eks­pre­sję biał­ka Fos w mó­zgach ko­tów i małp. Gru­pę neu­ro­nów two­rzą­cą po­wierz­chow­ne blasz­ki ją­dra ogo­nia­ste­go i ro­gi grzbie­to­we rdze­nia krę­go­we­go na po­zio­mie C_1/2 na­le­ży uznać za czyn­no­ścio­wy kom­pleks trój­dziel­no­-szyj­ny.

Ozna­cza to, że bodź­ce bó­lo­we w ob­sza­rze uner­wie­nia ner­wu trój­dziel­ne­go i struk­tur szyi są prze­ka­zy­wa­ne przez ko­mór­ki zlo­ka­li­zo­wa­ne w tyl­nej czę­ści kom­plek­su trój­dziel­no­-szyj­ne­go. To wy­ja­śnia, dla­cze­go w mi­gre­nie ból pro­mie­niu­je do ty­łu gło­wy. Co wię­cej, jak wy­ni­ka z eks­pe­ry­men­tal­nych ba­dań far­ma­ko­lo­gicz­nych, nie­któ­re le­ki prze­ry­wa­ją­ce na­pa­dy mi­gre­ny (ta­kie jak po­chod­ne spo­ry­szu, kwas ace­ty­lo­sa­li­cy­lo­wy, su­ma­tryp­tan, ele­tryp­tan, na­ra­tryp­tan, ry­za­tryp­tan i zol­mi­tryp­tan) mo­gą zmniej­szać ak­tyw­ność dru­gie­go neu­ro­nu dro­gi czu­cio­wej. Wy­ni­ka z te­go, że mo­że ist­nieć jesz­cze je­den punkt uchwy­tu dla le­ków prze­ciw­mi­gre­no­wych. Dzia­ła­nie le­ków moż­na po­dzie­lić na za­leż­ne od re­cep­to­rów 5HT_1B, 5HT_1D i 5HT_1F,³¹ zgod­nie z lo­ka­li­za­cją tych re­cep­to­rów na no­cy­cep­to­rach pep­ty­der­gicz­nych. In­te­re­su­ją­ce jest to, że tryp­ta­ny wpły­wa­ją rów­nież na pro­mo­tor CGRP i re­gu­lu­ją wy­dzie­la­nie CGRP z neu­ro­nów w ho­dow­lach ko­mór­ko­wych, po­dob­nie jak tle­nek azo­tu.³² Po­nie­waż pro­ce­sy te czę­ścio­wo za­cho­dzą na po­zio­mie bło­ny post­sy­nap­tycz­nej, gdzie znaj­du­ją się re­cep­to­ry 5HT_1B lub 5HT_1D,³³ moż­li­we sta­je się opra­co­wa­nie le­ków wy­so­ce swo­istych ana­to­micz­nie. Da­ne su­ge­ru­ją­ce eks­ter­na­li­za­cję re­cep­to­rów 5HT_1D po sty­mu­la­cji­³⁴ mo­gą uła­twić zro­zu­mie­nie, dla­cze­go su­ma­tryp­tan po­da­ny we wstrzyk­nię­ciu pod­czas au­ry mi­gre­no­wej nie za­po­bie­gał bó­lo­wi gło­wy, któ­ry po­ja­wiał się ok. 20 mi­nut póź­niej.

Dal­sza trans­mi­sja bodź­ców

Po przej­ściu przez pień mó­zgu i gór­ny od­ci­nek rdze­nia w od­cin­ku szyj­nym bodź­ce są prze­ka­zy­wa­ne do przed­nich oko­lic mó­zgu.

Wzgó­rze

Ry­ci­na 1. Wy­ni­ki ba­da­nia me­to­dą po­zy­to­no­wej to­mo­gra­fii emi­syj­nej pod­czas (a) do­świad­czal­ne­go bó­lu gło­wy, (b) kla­ste­ro­we­go bó­lu gło­wy i (c) mi­gre­ny

Prze­twa­rza­nie na­czy­nio­wych bodź­ców bó­lo­wych na po­zio­mie wzgó­rza za­cho­dzi w ją­drze brzusz­no­-tyl­no­-przy­środ­ko­wym, ją­drze tyl­no­-przy­środ­ko­wym oraz ją­drach śród­blasz­ko­wych. Za­ga­mi­³⁵ po­da­wał kap­sa­icy­nę do za­to­ki strzał­ko­wej gór­nej, aby wy­ka­zać, że pro­jek­cje ner­wu trój­dziel­ne­go prze­ka­zu­ją­ce w znacz­nej mie­rze bodź­ce bó­lo­we są prze­twa­rza­ne przez neu­ro­ny wzgó­rza, szcze­gól­nie ją­dra brzusz­no­-tyl­no­-przy­środ­ko­we­go i są­sied­nich ją­der brzusz­nych. Czyn­ność tych neu­ro­nów jest mo­du­lo­wa­na przez ha­mu­ją­ce re­cep­to­ry GA­BA_A i być mo­że przez pro­pra­no­lol za po­śred­nic­twem re­cep­to­rów β₁-ad­re­ner­gicz­nych,³⁶ co ma więk­sze zna­cze­nie kli­nicz­ne. War­to zwró­cić uwa­gę, że tryp­ta­ny mo­gą tak­że ha­mo­wać neu­ro­ny ją­dra brzusz­no­-tyl­no­-przy­środ­ko­we­go, wpły­wa­jąc na miej­sco­we me­cha­ni­zmy za­leż­ne od re­cep­to­ra 5HT_1B/1D, co wy­ka­za­no w ba­da­niach me­to­dą mi­kro­jo­no­fo­re­zy.³⁷ Mo­że to ozna­czać, że ist­nie­je nie­zna­ny do­tąd punkt uchwy­tu tryp­ta­nów w ostrym ata­ku mi­gre­ny. Ba­da­nia ob­ra­zo­we u lu­dzi po­twier­dzi­ły ak­ty­wa­cję wzgó­rza po stro­nie prze­ciw­nej do bó­lu w ostrym ata­ku mi­gre­ny (ryc. 1),^38,39 kla­ste­ro­wym bó­lu gło­wy^­40 i ze­spo­le SUNCT.^41,42