Dostęp Otwarty

Horyzonty medycyny horyzonty medycyny

Patogeneza i leczenie migreny

Peter J. Goadsby

Institute of Neurology, The National Hospital for Neurology and Neurosurgery, Queen Square, London; Department of Neurology University of California, San Francisco, USA

Understanding migraine from bench to bedside Horizons in Medicine 2007; 19:365-376

Tłum. lek. Marcin Żach

Wpro­wa­dze­nie

Ból gło­wy jest czę­stą do­le­gli­wo­ścią i być mo­że to tłu­ma­czy, dla­cze­go po­świę­ca się mu sto­sun­ko­wo nie­wie­le uwa­gi. Je­śli jed­nak „czę­sty” mia­ło­by ozna­czać rów­nież „zro­zu­mia­ły” lub „pro­sty”, to żad­ne z tych okre­śleń nie pa­su­je do mi­gre­ny. Mi­nę­ło 220 lat, za­nim pierw­szy raz na wy­kła­dach im. Cro­one’a [naj­lep­szy wy­kład ro­ku wg bry­tyj­skiej Roy­al Col­le­ge of Phy­si­cians; wy­kład pro­fe­so­ra Go­ads­by’ego zdo­był tę na­gro­dę w 2007 r. – przyp. red.] po­ru­szo­no pro­blem mi­gre­ny, i to z per­spek­ty­wy ga­stro­en­te­ro­lo­gii. Gdy w 1935 r. za­gad­nie­nie to by­ło te­ma­tem wy­kła­du, Spriggs za­uwa­żył: „Tak wie­le bó­lów gło­wy uwa­ża­no za prze­wle­kłe, na­wra­ca­ją­ce, dzie­dzicz­ne lub zwią­za­ne ze sta­nem psy­chicz­nym pa­cjen­ta, że uzna­no je za zło ko­niecz­ne. Ła­go­dzo­no je tyl­ko kil­ko­ma pro­sty­mi le­ka­mi i nie ba­da­no ich ani nie le­czo­no”.1 Przez ko­lej­ne 70 lat w tej dzie­dzi­nie nie do­ko­nał się istot­ny po­stęp, nie­daw­no jed­nak mi­gre­nę uzna­no za za­bu­rze­nie czyn­no­ści mó­zgu. W pra­cy przed­sta­wię współ­cze­sne po­glą­dy na te­mat pa­to­fi­zjo­lo­gii mi­gre­ny, któ­re spra­wi­ły, że jest ona uwa­ża­na za za­bu­rze­nie mo­du­la­cji im­pul­sa­cji czu­cio­wej. En­do­gen­na czyn­ność ukła­du ner­wo­we­go jest okre­so­wo za­bu­rzo­na, co po­wo­du­je po­waż­ną nie­spraw­ność pa­cjen­ta, ale stwa­rza moż­li­wość ba­da­nia me­cha­ni­zmów cho­ro­by i opra­co­wa­nia no­wych me­tod le­cze­nia. Do­kład­niej­sze in­for­ma­cje na te­mat tych za­gad­nień moż­na zna­leźć w książ­kach.2-4 Nie­któ­re czę­ści te­go wy­kła­du za­adap­to­wa­łem z naj­now­szych pu­bli­ka­cji.5

Mi­gre­na ja­ko za­bu­rze­nie

Mi­gre­nę naj­kró­cej moż­na okre­ślić ja­ko ro­dzin­ne na­pa­do­we za­bu­rze­nie. Je­go głów­nym ob­ja­wem jest ból gło­wy, któ­re­mu mo­gą to­wa­rzy­szyć in­ne do­le­gli­wo­ści.6 Wska­zu­ją one na pa­to­fi­zjo­lo­gię cho­ro­by i do­star­cza­ją in­for­ma­cji, któ­re mo­gą po­móc w opra­co­wa­niu no­wych me­tod le­cze­nia. Naj­waż­niej­sze za­gad­nie­nia, o któ­rych na­le­ży po­wie­dzieć, to:

  • ge­ne­ty­ka mi­gre­ny
  • fi­zjo­lo­gicz­ne pod­sta­wy au­ry
  • ana­to­mia bó­lu gło­wy, zwłasz­cza zwią­za­ne­go z ukła­dem na­czy­nio­wo­-trój­dziel­nym
  • fi­zjo­lo­gia i far­ma­ko­lo­gia ak­ty­wa­cji ob­wo­do­wych ga­łą­zek ner­wu oczne­go
  • fi­zjo­lo­gia i far­ma­ko­lo­gia ją­dra ner­wu trój­dziel­ne­go, szcze­gól­nie je­go tyl­nej czę­ści – kom­plek­su trój­dziel­no­-szyj­ne­go (struk­tur ją­dra pa­sma rdze­nio­we­go ner­wu trój­dziel­ne­go i ro­gów grzbie­to­wych rdze­nia krę­go­we­go na po­zio­mie C1/C2)
  • ukła­dy mo­du­la­cyj­ne pnia mó­zgu i mię­dzy­mó­zgo­wia wpły­wa­ją­ce na prze­wo­dze­nie bodź­ców bó­lo­wych przez nerw trój­dziel­ny i in­ne funk­cje czu­cio­we.


Mi­gre­na jest za­bu­rze­niem czyn­no­ści ukła­du czu­cio­we­go łą­czą­ce­go się z wie­lo­ma in­ny­mi ukła­da­mi ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go. Cho­ciaż w pra­cy sku­piam się na szla­kach bó­lo­wych, war­to pa­mię­tać, że mi­gre­na nie spro­wa­dza się do sa­me­go bó­lu.

Ge­ne­ty­ka mi­gre­ny

Jed­nym z naj­waż­niej­szych aspek­tów pa­to­fi­zjo­lo­gii mi­gre­ny jest jej dzie­dzicz­ność. Z prak­ty­ki kli­nicz­nej wy­ni­ka, że wie­lu pa­cjen­tów ma krew­nych pierw­sze­go stop­nia, u któ­rych ta cho­ro­ba wy­stę­pu­je.2,4 O dzie­dzicz­no­ści mi­gre­ny mó­wio­no już w XVII w., a w wie­lu ba­da­niach wy­wia­dy ro­dzin­ne w kie­run­ku wy­stę­po­wa­nia te­go za­bu­rze­nia był do­dat­ni. Waż­na po­stać tej cho­ro­by, ro­dzin­na mi­gre­na he­mi­ple­gicz­na (FHM – fa­mi­lial he­mi­ple­gic mi­gra­ine), za­słu­gu­je na do­kład­niej­sze omó­wie­nie, po­nie­waż uda­ło się zi­den­ty­fi­ko­wać wie­le zwią­za­nych z nią ge­nów.

Ro­dzin­na mi­gre­na he­mi­ple­gicz­na

U ok. 50% ba­da­nych ro­dzin ro­dzin­na mi­gre­na he­mi­ple­gicz­na by­ła zwią­za­na z chro­mo­so­mem 19p13.7 Stwier­dzo­no kil­ka róż­nic kli­nicz­nych mię­dzy ba­da­ny­mi ro­dzi­na­mi z ro­dzin­ną mi­gre­ną he­mi­ple­gicz­ną zwią­za­ną z chro­mo­so­mem 19 i z tą sa­mą cho­ro­bą, ale o in­nym pod­ło­żu ge­ne­tycz­nym. Naj­istot­niej­szą z nich jest wy­stę­po­wa­nie atak­sji móżdż­ko­wej u ok. 50% ro­dzin z ro­dzin­ną mi­gre­ną he­mi­ple­gicz­ną zwią­za­ną z chro­mo­so­mem 19. Cho­ro­ba ta nie wy­stę­pu­je u in­nych ro­dzin. Mniej wy­raź­ną róż­ni­cą jest to, że pa­cjen­ci z ro­dzin­ną mi­gre­ną he­mi­ple­gicz­ną zwią­za­ną z chro­mo­so­mem 19 czę­ściej mie­wa­ją ata­ki mi­gre­ny wy­wo­ła­ne przez nie­wiel­kie ura­zy gło­wy lub prze­bie­ga­ją­ce ze śpiącz­ką.

Bio­lo­gicz­ną pod­sta­wą związ­ku ro­dzin­nej mi­gre­ny he­mi­ple­gicz­nej z chro­mo­so­mem 19 są mu­ta­cje8 ge­nu CAC­NA­1A dla ka­na­łu wap­nio­we­go Cav2.1(P/Q) za­leż­ne­go od po­ten­cja­łu. Mu­ta­cja ta, zna­na obec­nie ja­ko FHM­-I, wy­stę­pu­je u 50% zi­den­ty­fi­ko­wa­nych ro­dzin. U ok. 20% ro­dzin z ro­dzin­ną mi­gre­ną he­mi­ple­gicz­ną stwier­dzo­no mu­ta­cje ge­nu AT­P1A2.9 Ko­du­je on ATP­-azę so­do­wo­-po­ta­so­wą, a je­go mu­ta­cje po­wo­du­ją spa­dek gra­dien­tu elek­tro­che­micz­ne­go jo­nów so­du. Jed­nym z efek­tów te­go zja­wi­ska jest czę­ścio­wa lub cał­ko­wi­ta in­ak­ty­wa­cja bia­łek trans­por­tu­ją­cych kwas glu­ta­mi­no­wy do wnę­trza astro­cy­tów, po­wo­du­ją­ca gro­ma­dze­nie się te­go związ­ku w szcze­li­nach sy­nap­tycz­nych. Nie­daw­no zi­den­ty­fi­ko­wa­no pod­ło­że ge­ne­tycz­ne FHM­-III. Jest to mu­ta­cja ge­nu SCN1A10 ko­du­ją­ce­go biał­ko ka­na­łu so­do­we­go, któ­ra mo­że uła­twiać po­wta­rza­ją­ce się, czę­ste wy­ła­do­wa­nia ner­wo­we zwięk­sza­ją­ce stę­że­nie kwa­su glu­ta­mi­no­we­go w szcze­li­nach sy­nap­tycz­nych.

Moż­na za­tem przy­jąć, że mi­gre­na al­bo przy­naj­mniej ob­ja­wy neu­ro­lo­gicz­ne okre­śla­ne ja­ko au­ra są wy­ni­kiem pa­to­lo­gii do­ty­czą­cej ka­na­łu jo­no­we­go. Zwią­zek za­bu­rzeń czyn­no­ści ka­na­łów jo­no­wych z au­rą po­twier­dzo­no, uzy­sku­jąc eks­pre­sję ludz­kich zmu­to­wa­nych ge­nów u zmo­dy­fi­ko­wa­nych ge­ne­tycz­nie my­szy, co spo­wo­do­wa­ło ob­ni­że­nie pro­gu wy­stę­po­wa­nia sze­rzą­cej się de­pre­sji ko­ro­wej.11 Od­kry­cie to ma ogrom­ne zna­cze­nie dla zro­zu­mie­nia te­go pro­ce­su.

Au­ra mi­gre­no­wa

Au­rę mi­gre­no­wą okre­śla się ja­ko ogni­sko­we za­bu­rze­nie czyn­no­ści ośrod­ko­we­go ukła­du ner­wo­we­go z ob­ja­wa­mi wzro­ko­wy­mi, czu­cio­wy­mi lub ru­cho­wy­mi.6 Wy­stę­pu­je ona u ok. 30% pa­cjen­tów, a jej pod­ło­żem są za­bu­rze­nia czyn­no­ści neu­ro­nów. Udo­wod­nio­no, że au­ra u czło­wie­ka jest od­po­wied­ni­kiem sze­rzą­cej się de­pre­sji ko­ro­wej u zwie­rząt do­świad­czal­nych opi­sa­nej przez Leão.12 Nie wia­do­mo, czy au­ra jest przy­czy­ną bó­lu gło­wy.

Przed­sta­wio­no wie­le ar­gu­men­tów za lub prze­ciw bez­po­śred­niej ak­ty­wa­cji no­cy­cep­to­rów przez au­rę. Su­ge­ro­wa­no, że wy­na­czy­nie­nie bia­łek oso­cza spo­wo­do­wa­ne przez au­rę wy­wo­łu­je ból,13 ale z naj­now­szych ba­dań kli­nicz­nych wy­ni­ka, że nie od­gry­wa ono w mi­gre­nie istot­nej ro­li.14 Twier­dzo­no też, że sku­tecz­ność le­ków za­po­bie­ga­ją­cych mi­gre­nie sto­so­wa­nych pod­czas au­ry wska­zu­je na jej więk­szą ro­lę w pa­to­fi­zjo­lo­gii mi­gre­ny.15 Z ko­lei to­pi­ra­mat – lek za­po­bie­ga­ją­cy mi­gre­nie – szyb­ko ha­mu­je sze­rzą­cą się de­pre­sję ko­ro­wą u ko­tów i szczu­rów,16 ale ha­mu­je też czyn­ność neu­ro­nów ner­wu trój­dziel­ne­go ak­ty­wo­wa­nych przez im­pul­sa­cję bó­lo­wą ze struk­tur we­wnątrz­czasz­ko­wy­ch17 w me­cha­ni­zmie, któ­ry nie za­cho­dzi w kom­plek­sie trój­dziel­no­-szyj­nym. Zresz­tą hi­po­te­za związ­ku au­ry z bó­lem bu­dzi mnó­stwo wąt­pli­wo­ści:

  • kli­nicz­nie jaw­na au­ra nie wy­stę­pu­je u więk­szo­ści pa­cjen­tów – mu­si więc być na­praw­dę ską­po­obja­wo­wa, je­śli nie wy­kry­to jej przez czte­ry stu­le­cia
  • au­ra mo­że wy­stę­po­wać pod­czas bó­lu lub po je­go ustą­pie­niu, a na­wet bez bó­lu
  • ke­ta­mi­na prze­ry­wa au­rę, nie wpły­wa­jąc na ból gło­wy
  • au­ra nie jest swo­ista dla mi­gre­ny, mo­że wy­stę­po­wać tak­że w kla­ste­ro­wym bó­lu gło­wy, prze­wle­kłej he­mi­kra­nii na­pa­do­wej, tzw. ze­spo­le SUNCT (short­-la­sting uni­la­te­ral neu­ral­gi­form he­ada­che with con­junc­ti­val in­jec­tion and te­aring), czy­li krót­ko­trwa­łym jed­no­stron­nym bó­lu gło­wy przy­po­mi­na­ją­cym neu­ral­gię z to­wa­rzy­szą­cym prze­krwie­niem spo­jó­wek i łza­wie­niem, oraz w na­pię­cio­wym bó­lu gło­wy i he­mi­kra­nii cią­głej.


Zwią­zek au­ry z bó­lem gło­wy po­zo­sta­je nie­wy­ja­śnio­ny.

Ana­to­micz­ne pod­ło­że bó­lu gło­wy

Uner­wie­nie ge­ne­ru­ją­cych ból struk­tur we­wnątrz­czasz­ko­wych przez nerw trój­dziel­ny

Du­że na­czy­nia mó­zgo­we, na­czy­nia krwio­no­śne opo­ny mięk­kiej, za­to­ki żyl­ne i opo­na twar­da są ople­cio­ne głów­nie przez nie­zmie­li­ni­zo­wa­ne włók­na ner­wo­we, któ­re od­cho­dzą od ner­wu oczne­go bę­dą­ce­go ga­łę­zią zwo­ju trój­dziel­ne­go. W tyl­nym do­le czasz­ki nerw ten przyj­mu­je ga­łę­zie czu­cio­we z ko­rze­ni grzbie­to­wych gór­nych ner­wów rdze­nio­wych. Włók­na ner­wu trój­dziel­ne­go za­opa­tru­ją­ce na­czy­nia mó­zgo­we od­cho­dzą od neu­ro­nów zwo­ju trój­dziel­ne­go za­wie­ra­ją­cych sub­stan­cję P i gen zwią­za­ny z ge­nem kal­cy­to­ni­ny (CGRP – cal­ci­to­nin ge­ne­-re­la­ted pep­ti­de).18 U lu­dzi i ko­tów obie te sub­stan­cje mo­gą być uwal­nia­ne po sty­mu­la­cji zwo­ju trój­dziel­ne­go.19 Sty­mu­la­cja we­wnątrz­czasz­ko­wych na­czyń krwio­no­śnych, ta­kich jak za­to­ka strzał­ko­wa gór­na, wy­wo­łu­je u czło­wie­ka ból. Ner­wy za­opa­tru­ją­ce na­czy­nia krwio­no­śne opo­ny twar­dej czło­wie­ka są zbu­do­wa­ne głów­nie ze zmie­li­ni­zo­wa­nych i nie­zmie­li­ni­zo­wa­nych włó­kien o nie­wiel­kiej śred­ni­cy, któ­re naj­praw­do­po­dob­niej prze­wo­dzą bodź­ce bó­lo­we.