Komentarz

dr n. med. Izabela Kupryś-Lipińska

Podstawą przewlekłego leczenia astmy są leki o działaniu przeciwzapalnym. Lekami pierwszego rzutu w terapii podtrzymującej astmy, niezależnie od stopnia kontroli i ciężkości choroby, są wziewne glikokortykosteroidy (ICS). Udowodniono ich skuteczność w opanowywaniu objawów astmy, w poprawie jakości życia i czynności płuc, w kontroli zapalenia dróg oddechowych i wynikającej z niego nadreaktywności oskrzeli, w zapobieganiu zaostrzeniom astmy, w zmniejszaniu stopnia ich ciężkości oraz w zapobieganiu zgonom z powodu tej choroby. Stosowanie ich w formie wziewnej znacznie ograniczyło ryzyko groźnych systemowych działań niepożądanych, którymi są obarczone glikokortykosteroidy systemowe. Większość korzyści wynikających ze stosowania wziewnych glikokortykosteroidów osiąga się, stosując je w małych dawkach, do 400 μg/24h w przeliczeniu na budezonid. Ze względu na to, że dla tych leków krzywa dawka–odpowiedź dla większych ich dawek ma niemal płaski przebieg, zwiększanie ich dawki przynosi niewielki efekt kliniczny pod względem kontroli choroby, za to zwiększa ryzyko nietolerancji i działań niepożądanych, szczególnie miejscowych. W związku z tym w przypadku braku kontroli astmy u osób już stosujących wziewne glikokortykosteroidy zaleca się przed zwiększeniem ich dawki dodanie drugiego leku kontrolującego.

Długodziałające β₂-mimetyki (LABA) są obecnie lekami z wyboru rekomendowanymi przez Golbal Initiative for Asthma (GINA). Wiadomo, że w leczeniu astmy nie można ich stosować w monoterapii, gdyż w takim schemacie nie wykazują dostatecznego działania przeciwzapalnego, a klinicznie zwiększają ryzyko zgonu z powodu tej choroby. Dodanie ich do wziewnych glikokortykosteroidów jest bezpieczne i zwiększa skuteczność terapii: zmniejsza nasilenie objawów astmy, w tym nocnych, częstość zaostrzeń, poprawia czynność płuc i redukuje zużycie leków ratunkowych. Stosowanie długodziałających β₂-mimetyków pozwala szybciej i przy mniejszych dawkach wziewnych glikokortykosteroidów osiągnąć kontrolę u większej liczby chorych, co ogranicza występowanie działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem ICS.

Ostatnio na rynku pojawiły się leki złożone, zawierające w swym składzie wziewne glikokortykosteroidy z długodziałającymi β₂-mimetykami. Taka forma podawania leków znacznie upraszcza terapię i jest wygodniejsza dla pacjenta. Zapobiega też stosowaniu przez chorych β₂-mimetyków bez jednoczesnego przyjmowania ICS, co zwiększa bezpieczeństwo terapii. Preparaty te dostępne są również w Polsce (salmeterol z flutykazonem i budezonid z formoterolem). Wyniki licznych badań klinicznych wykazały, że są one co najmniej tak skuteczne, jak ich składniki stosowane w osobnych inhalatorach i skuteczniejsze od wziewnych glikokortykosteroidów przyjmowanych w monoterapii nawet w dwukrotnie wyższych dawkach.

Bardzo ciekawych wyników dostarcza badanie The Gaining Optimal Asthma Control Study (GOAL).¹ Zakwalifikowani do niego pacjenci z niekontrolowaną astmą zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej preparatem złożonym (salmeterol z flutykazonem) lub flutykazonem w monoterapii, przy czym dawkę flutykazonu stopniowo zwiększano w obu grupach co 3 miesiące do osiągnięcia pełnej kontroli astmy lub do dawki 1000 μg/24h. Leczenie trwało do 12 miesięcy. W grupie otrzymującej preparat złożony obserwowano większą poprawę parametru szczytowego przepływu wydechowego (PEF), mniej objawów astmy, więcej dni bez objawów, bez użycia leku ratunkowego i mniej przebudzeń nocnych z powodu astmy w porównaniu z chorymi leczonymi flutykazonem w monoterapii.² Dobrą kontrolę astmy uzyskano u 71% badanych otrzymujących leczenie skojarzone i u 59% leczonych tylko flutykazonem, a pełną kontrolę astmy stwierdzono tylko u 41% leczonych preparatem złożonym i u 28% otrzymujących monoterapię. Pacjenci stosujący salmeterol w skojarzeniu z flutykazonem szybciej osiągali poprawę kliniczną w zakresie badanych parametrów³ i pełną kontrolę astmy, którą zdołano też utrzymać u większego odsetka chorych, a ponadto w tej grupie obserwowano mniej zaostrzeń. Wyniki badania GOAL jednoznacznie udowodniły, że leczenie preparatem złożonym zawierającym wziewny glikokortykosteroid i długodziałający β₂-mimetyk ma przewagę nad terapią samym ICS. Wykazano też, że większość pacjentów, którzy osiągnęli dobrą lub całkowitą kontrolę astmy, uzyskało ją, stosując preparat złożony z najniższą dawką glikokortykosteroidu. Co więcej, mimo zastosowania najwyższych dawek wziewnego steroidu, a nawet dodania doustnych glikokortykosteroidów, nie u wszystkich chorych udało się uzyskać kontrolę choroby.

Do podobnych wniosków prowadzi analiza przedstawionego powyżej badania Campbella i wsp. Jego celem była ocena skuteczności stosowania leku złożonego (salmeterol z flutykazonem) zawierającego małą i dużą dawkę glikokortykosteroidu u chorych na ciężką lub trudną do kontroli astmę. W przeciwieństwie do GOAL badanie to zaplanowano jako obserwacyjne, w którym chorzy przez okres od wizyty w 12 miesiącu do wizyty w 24 miesiącu obserwacji przyjmowali lek skojarzony w stałej dawce. Skuteczność obu terapii oceniano w porównaniu z osobami stosującymi monoterapię lub niestosującymi leków w ogóle. Badanie to jest częścią ciekawego trzyletniego projektu Outcomes and Treatment Regimens Study (TENOR) przeprowadzonego w Stanach Zjednoczonych. Jego celem było poznanie epidemiologii i naturalnej historii rozwoju astmy ciężkiej lub trudnej do leczenia. Z przedstawionego powyżej artykułu wynika, że największe korzyści z terapii przeciwastmatycznej uzyskano w grupie stosującej leczenie skojarzone: wziewny glikokortykosteroid w małej dawce z długodziałającym β₂-mimetykiem.

Ograniczeniem tego badania jest brak możliwości weryfikacji rzeczywistego stosowania leków przez chorych. Nie przeprowadzono również bezpośredniego porównania między grupami stosującymi terapię skojarzoną, w których ICS podawano w dużej lub małej dawce. Oceniając wyniki tego badania, należy wziąć pod uwagę, że w grupie przyjmującej wziewny glikokortykosteroid w dużej dawce już na wstępie stwierdzono gorsze parametry kontroli astmy i cięższy jej przebieg. Właśnie te czynniki wpłynęły na decyzję lekarzy o zleceniu tym chorym intensywniejszej terapii, ale jak się okazało, nie przyniosła ona satysfakcjonujących wyników. W grupie otrzymującej lek skojarzony z wziewnym glikokortykosteroidem w małej dawce uzyskano poprawę kontroli choroby w porównaniu z grupą kontrolną. Wynik ten potwierdzają wcześniejsze obserwacje z GOAL, że największe korzyści przynosi stosowanie takiego połączenia. Przypomnijmy, iż GINA po osiągnięciu i utrzymaniu przez minimum trzy miesiące kontroli astmy zaleca redukcję dawki ICS do najmniejszej, która zapewnia pełną kontrolę choroby, zanim zostaną odstawione LABA.

Nie zawsze więc zwiększanie dawki steroidu przynosi oczekiwane efekty kliniczne. Co można zrobić w przypadku pacjenta, u którego mimo stosowania wziewnego glikokortykosteroidu w skojarzeniu z długodziałającym β₂-mimetykiem nie udaje się uzyskać kontroli astmy? Należy spróbować dołączyć inny lek kontrolujący chorobę. Zaleca się przede wszystkim dodanie do leczenia skojarzonego leków antyleukotrienowych lub zastąpienie nimi LABA. W monoterapii zaś mogą być one stosowane wyłącznie w łagodnych postaciach choroby. Leki te mają podwójne działanie: zmniejszają zapalenie i działają relaksująco na mięśniówkę gładką oskrzeli. Dzięki temu korzystnie wpływają na objawy astmy, poprawiają czynność płuc i zmniejszają częstość zaostrzeń. Są również przesłanki, by sądzić, że mogą wpływać na proces remodelingu dróg oddechowych.

Innymi lekami są metyloksantyny, które mają jednak słaby efekt kliniczny, a ich stosowanie wiąże się z ryzykiem działań niepożądanych, ponieważ łatwo można je przedawkować. W terapii przewlekłej ostatecznie można zastosować doustne glikokortykosteroidy, które są obarczone systemowymi działaniami niepożądanymi, a ponadto – jak już wcześniej wspomniano – nie u wszystkich są skuteczne.

U pacjentów z ciężką astmą alergiczną uczulonych na alergeny całoroczne zaleca się stosowanie terapii biologicznej – przeciwciał monoklonalnych anty-IgE (omalizumab). Omalizumab wiąże wolne IgE w surowicy i zapobiega ich przyłączaniu się do receptorów o wysokim i niskim powinowactwie na komórkach docelowych. W ten sposób blokuje kaskadę reakcji alergicznych, zapobiegając objawom astmy zależnym od ekspozycji na alergen i zmniejszając stan zapalny w drogach oddechowych.⁴ Z badań wynika, że stosowanie omalizumabu poprawia kontrolę astmy w wyniku redukcji częstości zaostrzeń, hospitalizacji z powodu choroby, zmniejsza nasilenie objawów dziennych i nocnych, poprawia jakość życia, zmniejsza zapotrzebowanie na leki doraźne i pozwala zredukować stosowane dawki glikokortykosteroidów doustnych i wziewnych. Lek jest wysoce skuteczny – na podstawie wyników badania INNOVATE⁵ wyliczono, że aby zapobiec wystąpieniu jednemu ciężkiemu zaostrzeniu, terapię omalizumabem należy prowadzić u 2,0 pacjentów, a żeby uniknąć konieczności jednorazowej interwencji medycznej – u 2,8 pacjenta. Wyniki badań klinicznych zostały potwierdzone w praktyce. Lek ten jest zalecany przez GINA i stosowany oraz refundowany w większości państw Unii Europejskiej. W Polsce otrzymuje go tylko niewielka grupa chorych ze względu na brak jasnych zasad finansowania tej terapii. Pozytywna rekomendacja Agencji Oceny Technologii Medycznych dla programu terapeutycznego z zastosowaniem omalizumabu złożonego w Ministerstwie Zdrowia przez Konsultanta Krajowego ds. Alergologii daje pacjentom z ciężką niekontrolowaną alergiczną astmą nadzieję na możliwość skutecznego leczenia.

Stosując farmakoterapię u pacjentów z astmą, nie można zapominać o innych aspektach opieki nad chorym. Należy sprawdzić, czy pacjent stosuje leki zgodnie z naszym zaleceniem, bo ich nieprzyjmowanie jest bardzo częstym zjawiskiem⁶ i stanowi jedną z najczęstszych przyczyn niekontrolowanej astmy. Ponad 50% chorych nie przyjmuje leków regularnie. Istotna jest także technika stosowania leków wziewnych.⁷ Tylko 30% pacjentów potrafi prawidłowo używać inhalatorów ciśnieniowych.

Warto sprawdzić, czy w środowisku chorego są obecne czynniki prowokujące napady astmy i czy ich oddziaływanie zostało zminimalizowane. Istotna jest kontrola środowiska domowego i zawodowego pod kątem obecności alergenów i czynników drażniących, a także wykluczenie leków stosowanych z innych przyczyn, które mogłyby nasilać objawy astmy i pogarszać jej przebieg (β-adrenolityki, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę, niesteroidowe leki przeciwzapalne). Optymalizacja leczenia chorego na ciężką astmę oznacza rozpoznanie i leczenie chorób współistniejących, gdyż np. przewlekłe zapalenie zatok przynosowych czy choroba refluksowa żołądka zwiększają nadreaktywność oskrzeli, a depresja zmienia postrzeganie choroby i ocenę jej nasilenia.⁸ Napady paniki wiążą się z hiperwentylacją, która może być czynnikiem prowokującym obturację oskrzeli i duszność.⁹

Ważne jest, by chory miał ustalony jasny i prosty plan terapii wraz z postępowaniem w stanach nagłych, który w razie potrzeby mógłby zastosować. Sukces terapii astmy może zapewnić tylko kompleksowa opieka nad pacjentem.

Piśmiennictwo

1. Bateman ED, Boushey HA, Bousquet J i wsp. GOAL Investigators Group.Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Oct 15;170(8):836-44.

2. Woodcock AA, Bagdonas A, Boonsawat W i wsp. GOAL Steering Committee & Investigators.Improvement in asthma endpoints when aiming for total control: salmeterol/fluticasone propionate versus fluticasone propionate alone. Prim Care Respir J. 2007 Jun;16(3):155-61.

3. Bateman ED, Clark TJ, Frith L i wsp. Goal Investigators Group. Rate of response of individual asthma control measures varies and may overestimate asthma control: an analysis of the goal study. J Asthma. 2007 Oct;44(8):667-73.

4. Hamelmann E. The rationale for treating allergic asthma with anti-IgE. Eur Respir Rev 2007. 16 (104): 61-66.

5. Humbert M, Beasley R, Ayres J i wsp. Benefits of omalizumab as add-on therapy in patients with severe persistent asthma who are inadequately controlled despite best available therapy (GINA 2002 step 4 treatment): INNOVATE. Allergy. 2005 Mar;60(3):309-16.

6. Baena-Cagnani CE, Blaiss MS, Dahl R i wsp. GAPP Survey Working Group. Unmet needs in asthma: Global Asthma Physician and Patient (GAPP) Survey: global adult findings. Allergy. 2007 Jun;62(6):668-74.

7. Giraud V, Roche N. Misuse of corticosteroid metered-dose inhaler is associated with decreased asthma stability. Eur Respir J. 2002 Feb;19(2):246-51.

8. Brown ES, Vornik LA, Khan DA i wsp. Bupropion in the treatment of outpatients with asthma and major depressive disorder. Int J Psychiatry Med. 2007;37(1):23-8.

9. Ross CJ, Davis TM, MacDonald GF. Cognitive-behavioral treatment combined with asthma education for adults with asthma and coexisting panic disorder. Clin Nurs Res. 2005 May;14(2):131-57.