Komentarz

prof. dr hab. med. Waldemar Banasiak

prof. dr hab. med. Piotr Ponikowski

Migotanie przedsionków należy do zaburzeń rytmu serca, które z uwagi na rosnącą częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych oraz bardziej zaawansowany wiek pacjentów, a także różnorodne subiektywne dolegliwości i predyspozycje do powikłań zakrzepowo-zatorowych mogą być powodem wielu problemów klinicznych.¹ Do konsekwencji migotania przedsionków należy pogorszenie jakości życia, wzrost ryzyka zatorowości systemowej, w tym głównie niedokrwiennych udarów mózgu, a także zwiększenie umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych.² Nie bez znaczenia jest również to, że migotanie przedsionków jest najczęstszą przyczyną hospitalizacji z powodu zaburzeń rytmu serca. Celem leczenia migotania przedsionków jest przede wszystkim prewencja udarów mózgu i redukcja częstości nawrotów arytmii oraz umieralności sercowo-naczyniowej.³ W przypadku współistnienia tej arytmii ryzyko udaru mózgu wzrasta pięciokrotnie, a udar niedokrwienny w przebiegu migotania przedsionków ma klinicznie znacznie cięższy przebieg niż udary o innej etiologii. Warto też pamiętać, że ryzyko udaru istnieje nie tylko w przypadku utrwalonej formy migotania przedsionków, lecz także w napadowej i dotyczy zarówno objawowych, jak i zupełnie asymptomatycznych form tej arytmii.^2,4-7

Aktualne wytyczne towarzystw kardiologicznych amerykańskich i europejskiego zalecają, aby pacjent stosował doustne leki przeciwzakrzepowe do końca życia, jeżeli jest w grupie umiarkowanego i wysokiego ryzyka wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego lub gdy występują czynniki ryzyka nawrotu migotania przedsionków.³ Zalecenia rekomendują stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych u chorych z migotaniem przedsionków niezależnie od typu tej arytmii.

Przy podejmowaniu decyzji o włączeniu do terapii doustnych leków przeciwzakrzepowych posiłkujemy się skalą ryzyka incydentów zakrzepowo-zatorowych CHADS₂ (Cardiac failure – niewydolność serca: objawy niewydolności serca lub frakcja wyrzutowa ≤35%, lub frakcja skracania ≤25%; Hypertension – nadciśnienie tętnicze; Age – wiek: ≥75 lat; Diabetes mellitus – cukrzyca; Stroke – przebyty udar mózgu lub przemijające niedokrwienie mózgu). Pozwala ona przewidywać ryzyko udaru mózgu u chorych z migotaniem przedsionków i wskazać korzyści z długotrwałej terapii doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, choć ich stosowanie jest związane ze zwiększeniem ryzyka powikłań krwotocznych. Każdemu czynnikowi przypisany jest 1 pkt, natomiast udarowi 2 pkt. Ryzyko jest małe, gdy w skali CHADS₂ uzyskujemy wynik w zakresie 0-2 pkt, umiarkowane w zakresie 3-4 pkt i duże w zakresie 5-6 pkt.³ Korzyści z leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi zawsze należy rozważać w kontekście ewentualnych powikłań krwotocznych, które narastają, jeżeli wskaźnik INR przekracza wartość 3,0.⁸ W związku z tym w populacji pacjentów z migotaniem przedsionków rekomenduje się utrzymywanie wskaźnika INR w zakresie 2,0-3,0. Jeżeli u pacjenta z migotaniem przedsionków ryzyko powikłań udarowych określane jest jako małe lub jeśli istnieją przeciwwskazania do stosowania doustnych leków przeciwzakrzepowych (np. brak współpracy ze strony pacjenta, niemożność monitorowania skuteczności terapii, zbyt wysokie ryzyko powikłań krwotocznych), wówczas rekomenduje się podanie kwasu acetylosalicylowego w dawce 81-325 mg/24h, chociaż jego skuteczność w prewencji udarów jest trzykrotnie mniejsza w porównaniu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi.⁹

Musimy mieć także świadomość, że u ok. 50% pacjentów z migotaniem przedsionków będących w grupie wysokiego ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych z różnych powodów zależnych od pacjenta lub lekarza nie stosuje się doustnych leków przeciwzakrzepowych.¹⁰ Kolejnym problemem jest duża częstość interakcji doustnych leków przeciwzakrzepowych z innymi lekami lub pokarmami, które zwiększają ich stężenie w surowicy, nasilając prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań krwotocznych.³ Należy się liczyć z tym, że wraz ze starzeniem się populacji częstość występowania migotania przedsionków będzie wzrastać, a jednocześnie będzie się zwiększać liczba pacjentów kwalifikowanych do terapii doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, co w naturalny sposób spowoduje też wzrost ilości chorych z przeciwwskazaniami do jej stosowania. Co zatem będziemy mogli zaproponować tym pacjentom? Czy tylko kwas acetylosalicylowy, który w porównaniu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi jest znacznie mniej skuteczny w prewencji udarów mózgu, czy może skojarzenie leków antyagregacyjnych, kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu?

Wydaje się, że odpowiedź na to pytanie przynoszą wyniki badania ACTIVE-A, które zostały zaprezentowane w trakcie kongresu American College of Cardiology w Orlando i jednocześnie ukazały się w „New England Journal of Medicine”.¹¹ Do badania włączono 7554 pacjentów z migotaniem przedsionków (w 64% przypadków utrwalone, w 14% przetrwałe i w 22% napadowe) i dużym ryzykiem wystąpienia udaru mózgu (średnio 2,0 wg skali CHADS₂), u których nie można było zastosować warfaryny. Jego celem była ocena, czy dodanie do kwasu acetylosalicylowego (75-100 mg/24h) klopidogrelu (75 mg/24h) w porównaniu z placebo doprowadzi do redukcji epizodów naczyniowych, tj. zgonu, udaru mózgu, zawału serca, zatorowości systemowej poza ośrodkowym układem nerwowym, w okresie 3,6 roku obserwacji. W grupie leczonych klopidogrelem stwierdzono względną redukcję incydentów naczyniowych o 11% (6,8% vs 7,6%, p=0,01). W głównej mierze miała na to wpływ znamienna redukcja udarów mózgu, która wyniosła 28% (2,4% vs 3,3%, p<0,001). Uzyskane korzyści wiązały się jednak w grupie leczonych klopidogrelem z częstszym występowaniem poważnych powikłań krwotocznych (2,0%/rok vs 1,3%/rok, p<0,001), najczęściej krwawień do przewodu pokarmowego. Częstość zaprzestania leczenia w grupie leczonych klopidogrelem w porównaniu z placebo była podobna po roku oraz po 4 latach i wyniosła odpowiednio 16,3% vs 15,2% i 39,4% vs 37,1%. W dyskusji autorzy dokonują zestawienia z wynikami wcześniej publikowanych badań dotyczących korzyści i ryzyka w stosowaniu klopidogrelu z kwasem acetylosalicylowym w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym i doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. W metaanalizie, w której porównywano kwas acetylosalicylowy, stosowanie warfaryny redukowało ryzyko udaru mózgu o 38% oraz zwiększało ryzyko ciężkiego krwawienia pozaczaszkowego o 70% i wewnątrzczaszkowego o 128%.¹² Z kolei w badaniu ACTIVE-A klopidogrel w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym redukował ryzyko udaru mózgu o 28%, ale zwiększał ryzyko ciężkiego krwawienia pozaczaszkowego o 51% i wewnątrzczaszkowego o 87%.¹¹ Z tego porównania jasno wynika, że w zmniejszaniu ryzyka udaru mózgu stosowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych jest zdecydowanie skuteczniejsze w porównaniu z klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym, ale terapii tej częściej towarzyszą poważne powikłania krwotoczne. Niemniej jednak uzyskane korzyści w wyniku zastosowania obu leków antyagregacyjnych w redukcji udaru mózgu potwierdzają hipotezę o ważnej roli płytek krwi w jego patogenezie u pacjentów z migotaniem przedsionków, mimo że wcześniejsze prace podważały takie zależności.^12,13

Nie sposób przy okazji omawiania badania ACTIVE-A nie przedstawić odmiennych wyników badania ACTIVE-W zaprezentowanych w 2006 r. Objęło ono grupę 6600 pacjentów z migotaniem przedsionków i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka udaru mózgu.¹⁴ Badanie przerwano wcześniej, niż zaplanowano, z uwagi na bezsprzeczne korzyści z zastosowania warfaryny w prewencji udaru mózgu w porównaniu z terapią klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym. Częstość występowania pierwszorzędowego złożonego parametru oceny końcowej (udar mózgu, zatorowość, zawał serca, zgon naczyniowy) była znamiennie większa w grupie leczonej lekami antyagregacyjnymi, odpowiednio 5,6%/rok vs 3,9%/rok, p=0,0003. Główne korzyści wynikały z redukcji częstości udarów mózgu w grupie leczonych warfaryną (1,4%/rok vs 2,4%/rok, p<0,001). Częstość ciężkich krwawień była porównywalna w obydwu grupach (2,4%/rok vs 2,2%/rok).

Jakie mogły być przyczyny uzyskania rozbieżnych wyników w obydwu badaniach? W badaniu ACTIVE-W 77% pacjentów w chwili rekrutacji przyjmowało warfarynę. Jeżeli pacjentów leczonych dotychczas warfaryną zakwalifikowano do grupy, w której stosowano klopidogrel i kwas acetylosalicylowy, wówczas częstość incydentów naczyniowych była istotnie większa w porównaniu z osobami, u których po randomizacji nadal stosowano warfarynę. Jeśli natomiast pacjent przed randomizacją nie przyjmował warfaryny i został zakwalifikowany do grupy leczenia doustnym lekiem przeciwzakrzepowym, efekty terapii były znacząco lepsze w porównaniu z przyjmującymi leki antyagregacyjne. Okazało się, że jedną z przyczyn stwierdzonych różnic mogły być rozbieżności w uzyskiwanym terapeutycznym wskaźniku INR. Jeżeli pacjent przyjmował warfarynę przed badaniem, poziom terapeutyczny INR uzyskiwano znacznie częściej. Wydaje się, że bliższe prawdzie są wnioski o większej skuteczności warfaryny w porównaniu z kwasem acetylosalicylowym w skojarzeniu z klopidogrelem w prewencji udarów u chorych z migotaniem przedsionków pochodzące z ACTIVE-A, ponieważ nie prowadzono go w populacji chorych leczonych doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi w chwili rekrutacji do badania.

Jak zatem będą wyglądały najnowsze zalecenia dotyczące leczenia przeciwzakrzepowego i antyagregacyjnego u chorych z migotaniem przedsionków? Obecnie pozycja warfaryny jako podstawowego leku w prewencji udaru mózgu nie wydaje się zagrożona. Należy ją zastosować, jeżeli oceniamy, że potencjalne korzyści z prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych przewyższają prawdopodobieństwo powikłań krwotocznych. W sytuacji, gdy z różnych powodów nie można podać warfaryny, postępowaniem alternatywnym może być zastosowanie kwasu acetylosalicylowego i klopidogrelu w dawkach po 75 mg/24h. Jeśli pacjent jest w grupie dużego ryzyka powikłań krwotocznych, powinno się zastosować sam kwas acetylosalicylowy w dawce 75 mg/24h.

Wyniki badania ACTIVE-A pozwalają uznać połączenie kwasu acetylosalicylowego z klopidogrelem za alternatywne postępowanie dla warfaryny, o ile występują przeciwwskazania do jej zastosowania w ramach prewencji udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków. Być może lepszą alternatywą dla warfaryny w tym wskazaniu klinicznym okażą się doustne bezpośrednie inhibitory trombiny lub doustne inhibitory czynnika-Xa, które są w fazie badań. Warunkiem ich wprowadzenia będzie jednak konieczność wykazania, że są równie skuteczne jak warfaryna, a częstość powikłań krwotocznych po ich zastosowaniu będzie podobna lub nawet mniejsza.

Piśmiennictwo

1. Go A, Hylek EM, Phillips KA i wsp. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the Anticoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA 2001; 285:2370-2375.

2. Wolf PA, Abbott RD, Kannel WB. Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991; 22:983-8.

3. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation – executive summary. Eur Heart J. 2006, 27:1979-2030.

4. Hohnloser SH, Pajitnev D, Pogue J i wsp. Incidence of stroke in paroxysmal versus sustained atrial fibrillation in patients taking oral anticoagulation or combined antiplatelet therapy. An ACTIVE W substudy. J Am Coll Cardiol 2007; 50:2156-2161.

5. Fuster V i wsp. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients with Atrial Fibrillation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation): developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society. Circulation 2006; 114:e257-e354.

6. Dulli DA, Stanko H, Levine RL. Atrial fibrillation is associated with severe acute ischemic stroke. Neuroepidemiology 2003; 22:118-123.

7. Page RL, Tilsch TW, Connolly SJ i wsp. Azimilide Supraventricular Arrhythmia Program (ASAP) Investigators. Asymptomatic or “silent” atrial fibrillation: frequency in untreated patients and patients receiving azimilide. Circulation 2003;107:1141-1145.

8. Hylek EM, Singer DE. Risk factors for intracranial hemorrhage in outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994,120:897.

9. Hylek EM, Go AS, Chang Y i wsp. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med 2003; 349:1019-1026.

10. Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS i wsp. Use and effectiveness of warfarin in Medicare beneficiares with atrial fibrillation. Stroke 2006; 37:1070-4.

11. The ACTIVE Investigators. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 360:2066-2078.

12. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146:857-67.

13. Helgason CM, Hoff JA, Kondos GT i wsp. Platelet aggregation in patients with atrial fibrillation taking aspirin or warfarin. Stroke 1993; 24:1458-61.

14. The ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE W): A randomised controlled trial. Lancet 2006; 367:1903-1912.