Aldosteron i oporność tkanek na insulinę: dowody z badań klinicznych

Small 2460

Tabela 1. Kryteria rozpoznania zespołu kardiometabolicznego wg National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III z 2001 r.

Dane z piśmiennictwa każą sądzić, że istnieje ścisły związek między zwiększonym stężeniem aldosteronu, insulinoopornością i upośledzoną homeostazą węglowodanów. Zależność między zwiększonym stężeniem aldosteronu, nadciśnieniem tętniczym i nieprawidłowym metabolizmem glukozy sugerowały już wczesne prace opisowe.20 Co więcej, w 2003 r. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus uznał, że przyczyną cukrzycy typu 2 może być pierwotny hiperaldosteronizm.21 U osób otyłych obserwowano zależność między podwyższonym stężeniem aldosteronu i insulinoopornością.22 Podobne obserwacje poczyniono niedawno w badaniach Afroamerykanów, u których osoczowe stężenia aldosteronu korelowały dodatnio z obwodem pasa, całkowitym stężeniem cholesterolu, triglicerydów i insulinoopornością oraz rozpoznaniem zespołu kardiometabolicznego na podstawie kryteriów Adult Treatment Panel III (tab. 1). W badaniu tym osoczowe stężenie aldosteronu okazało się odwrotnie skorelowane z aktywnością reninową osocza, co nasuwa podejrzenie łagodnej postaci pierwotnego hiperaldosteronizmu w badanej populacji.23 Bochud i wsp.24 donieśli o podobnych wynikach obserwacji populacji rdzennych mieszkańców Afryki.

Nieprawidłowo wysokie stężenia aldosteronu są także związane z ryzykiem chorób układu krążenia, i to niezależnie od wpływu na ciśnienie tętnicze.25 U kobiet w wieku przedmenopauzalnym, z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, otyłością trzewną i insulinoopornością stwierdzono zwiększone stężenia krążącego aldosteronu, siarczanu dehydroepiandrosteronu i kortyzolu, niezależnie od aktywności reninowej osocza.26 W tym badaniu umiarkowane zmniejszenie masy ciała (średnio 15,1 kg) powodowało istotne zmniejszenie stężenia aldosteronu i poprawę wrażliwości na insulinę. W innym badaniu wykazano, że u otyłych chorych na nadciśnienie tętnicze poprawie wrażliwości na insulinę, uzyskanej dzięki obniżeniu wagi (ok. 10%) w wyniku zastosowania ubogokalorycznej diety, towarzyszyło obniżenie ciśnienia tętniczego, zmniejszenie aktywności układu współczulnego, zmniejszenie aktywności reninowej osocza i obniżenie stężenia aldosteronu.27

U pacjentów z pierwotnym hiperaldosteronizmem następuje zwiększony wyrzut insuliny po doustnym obciążeniu glukozą, a także zmniejszenie wrażliwości na insulinę (w stosunku do dobranych pod względem wieku, płci i BMI osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym). W niedawno zakończonym badaniu z udziałem 356 osób rasy białej z nadwagą (BMI średnio 27,9) i samoistnym nadciśnieniem tętniczym stężenie aldosteronu w osoczu korelowało dodatnio ze stężeniem insuliny, peptydu C, insulinoopornością mierzoną na podstawie matematycznego modelu oceny homeostazy oraz obniżeniem klirensu metabolicznego glukozy w czasie klamry euglikemiczno-hiperinsulinemicznej. Związki te okazały się niezależne od osoczowego stężenia potasu i kortyzolu, co potwierdzałoby rolę aldosteronu w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, choroby układu krążenia i przewlekłej choroby nerek.6,28 Wykazano, że chirurgiczne usunięcie gruczolaków wytwarzających aldosteron, a także farmakoterapia spironolaktonem istotnie zmniejszają u chorych z pierwotnym hiperaldosteronizmem ciśnienie tętnicze i przywracają prawidłową wrażliwość na insulinę.29

Wreszcie, zastosowanie antagonistów receptorów mineralokortykosteroidowych, np. spironolaktonu lub eplerenonu, u pacjentów z cukrzycą typu 2 już otrzymujących inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE) lub antagonistów receptorów dla angiotensyny (sartany) istotnie zmniejsza białkomocz, który jest markerem dysfunkcji śródbłonka i wskaźnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.30 Mimo przewlekłej farmakologicznej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron za pomocą inhibitorów ACE lub sartanów, u znacznego odsetka pacjentów może się utrzymywać zwiększone stężenie aldosteronu. Przyczyną tego jest niecałkowite zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron (zjawisko to znane jest pod nazwą ucieczki aldosteronu), czemu często towarzyszy białkomocz, który można zmniejszyć za pomocą antagonistów receptora mineralokortykoidowego.31 Korzyści z blokowania działania aldosteronu potwierdzono też w niedawnym badaniu, w którym wykazano, że eplerenon poprawiał perfuzję wieńcową ocenianą na podstawie rezerwy przepływu w teście stymulacji adenozyną; grupą badaną byli pacjenci z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią leczeni już wcześniej enalaprylem, grupą kontrolną – pacjenci otrzymujący hydrochlorotiazyd. Uzyskane wyniki były niezależne od zmian ciśnienia tętniczego.32 Możliwości skojarzonego leczenia inhibitorami ACE (bądź sartanami) i spironolaktonem są jednak ograniczone przez niewielkie, ale istotne ryzyko hiperkaliemii.

Wnioski i perspektywy

Trwają nowe badania nad zależnościami między mineralokortykosteroidami, ostatnią składową układu renina-angiotensyna-aldosteron, insulinoopornością, zespołem kardiometabolicznym, cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym oraz patogenezą chorób układu krążenia i przewlekłej choroby nerek. Badania przedkliniczne i kliniczne dostarczają coraz więcej danych na temat mechanizmów, w jakich aldosteron doprowadza do dysfunkcji układu krążenia zwiększającej ryzyko chorób układu krążenia i przewlekłej choroby nerek. Zaburzenia te są niezależne od zmian ciśnienia tętniczego i być może wynikają z wpływu mineralokortykosteroidów na wytwarzanie receptora dla insuliny i jego powinowactwo do insuliny lub na przekaźnictwo sygnałów wewnątrz komórki. Tu aldosteron wydaje się działać wielorako, aktywując oksydazę NADPH i nasilając wytwarzanie wolnych rodników, co potwierdzono w badaniach eksperymentalnych. Nadmierne wytwarzanie wolnych rodników może z kolei bezpośrednio upośledzać przekaźnictwo sygnałów wewnątrz komórki poprzez modulację działania swoistych fosfataz7 i utratę IRS-1 w wyniku ubikwitynizacji i degradacji proteasomalnej, o czym wspomniano wcześniej. Do zjawisk tych dochodzi w wyniku aktywacji receptora AT1 przez angiotensynę II. Są one ściśle związane z proliferacją, włóknieniem i stanem zapalnym rozwijającymi się w naczyniach pod wpływem aldosteronu.

Z klinicznego punktu widzenia bardzo ważna jest coraz większa świadomość kluczowej roli aldosteronu w kształtowaniu ryzyka sercowo-naczyniowego u osób z zespołem kardiometabolicznym i cukrzycą typu 2. Wiadomo, że mniej więcej połowa pacjentów z nadciśnieniem tętniczym może wykazywać cechy insulinooporności i że u 10% chorych z rozpoznaniem samoistnego nadciśnienia tętniczego występuje pierwotny hiperaldosteronizm.33 Wykazano, że antagoniści receptorów dla mineralokortykosteroidów działają korzystnie: zmniejszają zachorowalność i śmiertelność osób z niewydolnością serca34,35 i poprawiają insulinowrażliwość pacjentów z hiperaldosteronizmem. Wiedza na temat roli leków z grupy antagonistów receptorów dla mineralokortykosteroidowych prawdopodobnie umożliwi doskonalszą blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron i skuteczniejsze zapobieganie chorobom układu krążenia rozwijającym się u osób z nadciśnieniem tętniczym, zespołem kardiometabolicznym czy cukrzycą typu 2.

Oświadczenie

Dr Sowers otrzymał wsparcie od firm Novartis, Merc & Co. oraz Forest. Nie zgłoszono innego konfliktu interesów związanego z tym artykułem.


Piśmiennictwo

1. Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome defined by International Diabetes Federation among adults in the U.S. Diabetes Care 2005;28:2745-2749.

2. De Ferranti SD, Gauvreau K, Ludwig DS, et al. Prevalence of the metabolic syndrome in American adolescents: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Circulation 2004;110:2494-2497.

3. Umpierrez GE, Cante P, Smiley D, et al. Primary aldosteronism in diabetic subjects with resistant hypertension. Diabetes Care 2007;30:1699-1703.

4. Manrique C, Lastra G, Whaley-Connell A, et al. Hypertension and the cardiometabolic syndrome. J Clin Hypertens 2005;7:471-476.

5. Cooper SA, Whaley-Connell A, Habibi J, et al. Reninangiotensin- aldosterone system and oxidative stress in cardiovascular insulin resistance. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2007;293:H2009-H2023.

6. Engeli S, Negrel R, Sharma AM. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system. Hypertension 2000;35:1270-1277.

7. Mehta PK, Griendling KK. Angiotensin II cell signaling: physiological and pathological effects in the cardiovascular system. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:82-97.

8. Wei Y, Sowers JR, Nistala R, et al. Angiotensin II-induced NADPH oxidase activation impairs insulin signaling in skeletal muscle cells. J Biol Chem 2006;281:35137-35146.

9. Urukawa H, Katsuki A, Sumida Y, et al. Oxidative stress is associated with adiposity and insulin resistance in men. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:4673-4676.

10. Evans JL, Goldfine ID, Maddux BA, et al. Are oxidative stress-activated signaling pathways mediators of insulin resistance and beta-cell dysfunction? Diabetes 2003;52:1-8.

11. Connell JMC, Davies E. The new biology of aldosterone. J Endocrinol 2005;186:1-20.

12. Funder JW. The nongenomic actions of aldosterone. Endocr Rev 2005;26:313-321.

13. Schiffrin EL. Effects of aldosterone on the vasculature. Hypertension 2006;47:312-318.

14. Campion J, Maestro B, Molero S, et al. Aldosterone impairs insulin responsiveness in U-937 promonocytic cells via downregulation of its own receptor. Cell Biochem Funct 2002;20:237-245.

15. Corry DB, Tuck ML. The effect of aldosterone on glucose metabolism. Curr Hypertens Rep 2003;5:106-109.

16. Caprio M, Feve B, Claes A, et al. Pivotal role of the mineralocorticoid receptor in corticosteroid-induced adipogenesis. FASEB J 2007;21:2185-2194.

17. Taniyama Y, Hitomi H, Shah A, et al. Mechanisms of reactive oxygen species-dependent downregulation of insulin receptor substrate-1 by angiotensin II. Atheroscler Thromb Vasc Biol 2005;25:1142-1147.

18. Callera GE, Touyz RM, Tostes RC, et al.: Aldosterone activates vascular p38MAP kinase and NADPH via c-Src. Hypertension 2005;45:773-779.

19. Hitomi H, Kiyomoto H, Nishiyama A, et al. Aldosterone suppresses insulin signaling via the downregulation of insulin receptor substrate-1 in vascular smooth muscle cells. Hypertension 2007;50:750-755.

20. Conn JW. Hypertension, the potassium ion and impaired carbohydrate tolerance. N Engl J Med 1965;273:1135-1143.

21. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):S5-S20.

22. Goodfriend TL, Egan BM, Kelley DE. Plasma aldosterone, plasma lipoproteins, obesity and insulin resistance in humans. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1999;60:401-405.

23. Kidambi S, Kotchen JM, Grim CE, et al.: Association of adrenal steroids with hypertension and the metabolic syndrome in blacks. Hypertension 2007;49:704-711.

24. Bochud M, Nussberger J, Bovet P, et al. Plasma aldosterone is independently associated with the metabolic syndrome. Hypertension 2006;48:239-245.

25. Rossi G, Boscaro M, Ronconi V, et al. Aldosterone as a cardiovascular risk factor. Trends Endocrinol Metab 2005;16:104-107.

26. Goodfriend TL, Kelley DE, Goodpaster BH, et al. Visceral obesity and insulin resistance are associated with plasma aldosterone levels in women. Obes Res 1999;7:355-362.

27. Ikeda T, Gomi T, Hirawa N, et al. Improvement of insulin sensitivity contributes to blood pressure reduction after weight loss in hypertensive subjects with obesity. Hypertension 1996;27:1180-1186.

28. Colussi G, Catena C, Lapenna R, et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia are related to plasma aldosterone levels in hypertensive patients. Diabetes Care 2007;30:2349-2354.

29. Catena C, Lapena R, Baroselli S, et al. Insulin sensitivity in patients with primary aldosteronism: a follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3457-3463.

30. Epstein M, Williams GH, Weinberger M, et al. Selective aldosterone blockade with eplerenone reduces albuminuria in patients with type 2 diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:940-951.

31. Sato A, Hayashi K, Naruse M, et al. Effectiveness of aldosterone blockade in patients with nephropathy. Hypertension 2003;41:64-68.

32. Joffe HV, Kwong RY, Gerhard-Herman MD, et al. Beneficial effects of eplerenone versus hydrochlorothiazide on coronary circulatory function in patients with diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2552-2558.

33. Mulatero P, Stowasser M, Loh KC, et al.: Increasing diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:1045-1050.

34. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999;341:709-717.

35. Pitt B, Remme WJ, Zannad F. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003;48:1309-1321.

Komentarz

prof. dr hab. med. Liliana Majkowska, Klinika Diabetologii i Chorób Wewnętrznych PAM, Szczecin

Wpływ pierwotnego hiperaldosteronizmu spowodowanego guzem nadnercza (zespół Conna) na rozwój nadciśnienia tętniczego jest znany od dawna, natomiast udział aldosteronu w rozwój cukrzycy typu 2, zespołu metabolicznego czy powikłań sercowo-naczyniowych to zagadnienie stosunkowo nowe i mało znane.

Podręczniki endokrynologii opisujące zespół Conna podawały zazwyczaj, że nadmiarowi aldosteronu może towarzyszyć cukrzyca, przy czym jej obecność tłumaczono zmniejszonym wydzielaniem insuliny wynikającym z hipokaliemii. Okazuje się jednak, że nadmiar aldosteronu może bezpośrednio wpływać niekorzystnie na insulinowrażliwość tkanek. Nadmiar aldosteronu niezwiązany z obecnością guza czy przerostem nadnerczy, ale wynikający z aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron spowodowanej otyłością, jest zagadnieniem zupełnie nie branym pod uwagę w praktyce klinicznej. Nadmiar aldosteronu u osób otyłych może wpływać bezpośrednio na zmniejszenie insulinowrażliwości, a tym samym brać udział w rozwoju zaburzeń metabolicznych charakterystycznych dla zespołu insulinooporności, uczestniczyć w patogenezie cukrzycy typu 2, a także w rozwoju nadciśnienia tętniczego. Może ponadto – niezależnie od wpływu na nadciśnienie tętnicze – prowadzić do dysfunkcji śródbłonka i rozwoju miażdżycy. Zagadnienie to jest na tyle nowe, że w podręcznikach diabetologii dostępnych na polskim rynku czytelnik nie znajdzie rozważań na ten temat.

Przegląd piśmiennictwa dotyczącego tego zagadnienia dokonany przez autorów artykułu, sugeruje, że leki z grupy antagonistów aldosteronu – spironolakton czy eplerenon – mogłyby znaleźć bardzo ważne miejsce zarówno w leczeniu nadciśnienia tętniczego u chorych z cukrzycą typu 2, jak i w korygowaniu zaburzeń metabolicznych charakterystycznych dla zespołu metabolicznego.

Wiedza na temat udziału aldosteronu w rozwoju nadciśnienia ma jeszcze jeden, niezwykle istotny aspekt praktyczny, ponieważ pierwotny hiperaldosteronizm może występować u 14% chorych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym opornym na leczenie, a równocześnie istnieją skuteczne sposoby leczenia tego zaburzenia, w tym także metody farmakologiczne. W praktyce klinicznej z całą pewnością zbyt rzadko myśli się o hiperaldosteronizmie jako przyczynie nadciśnienia tętniczego u otyłych chorych z cukrzycą typu 2. Praktycznie poza stanami uporczywej hipokaliemii nie jest on brany pod uwagę. Sytuację komplikuje fakt, iż hiperaldosteronizmowi, zarówno pierwotnemu, jak i wtórnemu, wcale nie musi towarzyszyć hipokaliemia.


Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Liliana Majkowska, Klinika Diabetologii i Chorób Wewnętrznych PAM, 72-010 Szczecin, ul. Siedlecka 2, tel/ fax (91) 425 69 31

Do góry